הייראפוליס הוקמה בשנת 190 לפנה"ס לערך על ידי מלך פרגמון בשל המעיינות החמים שבקרבתה, והייתה לעיר מרגוע ומרפא. רבים מהפוקדים את העיר נותרו לגור בה עד סוף חייהם, ובמקום משתרע נקרופוליס גדול. בתי המרחץ בעיר נבנו מאולמות סגורים ושטחים פתוחים, ובין היתר כללו גם ספרייה וגימנסיון. העיר עברה לשליטת הרפובליקה הרומית בשנת 129 לפנה"ס יחד עם ממלכת פרגמון כולה.

בעיר הייתה קהילה יהודית גדולה וקהילה נוצרית מוקדמת, והיא הגיעה לשיאה במאה ה-2 ובמאה ה-3. עם ביסוסה של קונסטנטינופול האימפריה הביזנטית, נודע להייראפוליס מעמד משני, אך היא המשיכה ושגשגה למרות מספר רעידות אדמה. בסופו של דבר אלה הכריעו אותה, והיא ננטשה בשנת 1334. העיר הפכה ליעד תיירותי בעקבות עליית הפופולריות של המעיינות החמים בפמוקלה. מספר מלונות נבנו בינות לעתיקות עצמן וגרמו להן לנזק, אך הם סולקו מאז.