זמושץ' נוסדה ב-1582, בעת האיחוד הפולני-ליטאי, על ידי האציל, המצביא והמדינאי, ההטמאן יאן זמויסקי (Jan Zamoyski, מוזכר גם כיאן זמושצ'קי). לאחר שזמויסקי שהה בפדובה שבאיטליה לרגל לימודיו, הוא החליט לבנות על אדמותיו הפרטיות עיר שתהווה מרכז סחר על דרכי המסחר שקישרו את מרכז וצפון אירופה עם הים השחור, וזאת לפי עקרונות תכנון הערים האיטלקי. עיר שתהייה בעלותו.

לשם כך הוא שכר את שירותיו של האדריכל האיטלקי בן פדובה ברנרדו מוראנדו (Bernardo Morando), אשר שהה אותה עת בוורשה. הקמת העיר נמשכה תשע שנים, מ-1582 ועד 1591, ומוראנדו חילק אותה לשני מוקדים - במערב אזור מגורים לבני משפחת זמויסקי ולאצולה, ובמזרח אזור מגורים ומרכז מסחרי ערוך סביב שלוש כיכרות המסודרות בטור. בשל אופייה זכתה העיר לכינוי "פדובה של המזרח".

כדי ליישב את עירו, הזמין אליה זמושצ'קי תושבים בני לאומים שונים, ובהם רותנים, יהודים, טורקים, ארמנים ואחרים, זמויסקי היה מעוניין ברופאים יהודים והזמין אותם להגיע ממקומות רחוקים בהבטיחו להם שוויון זכויות. זמויסקי הקים בעיר אקדמיה ב-1595. סגנונה של העיר שילב יסודות מנריסטיים עם השפעות של אדריכלות הרנסאנס שהייתה מקובלת אותה עת במרכז אירופה, אך היא לא בוצרה בזמן הקמתה והייתה חשופה להתקפות. במהלך המאה ה-17 הפכה העיר למוקד אסטרטגי עם ביצורה, ולאחר מכן חוזקו הביצורים לפי אסכולת וובאן.

ב-1720 נערך בעיר סינוד של הכנסייה האורתודוקסית האוקראינית, ובמהלכו נוסחה רפורמה ליטורגית. בעקבות חלוקת פולין ב-1772, עברה העיר לשלטון אוסטרי עד 1809 ולאחר המלחמות הנפוליאוניות שהסבו לה נזק כבד, הייתה לחלק מדוכסות ורשה. הרוסים כבשו את זמושץ' ב-1815, והיא נותרה חלק מהאימפריה הרוסית עד מלחמת העולם הראשונה. ב-1821 נרכשה העיר על ידי אוצר המדינה מידיה של משפחת זמויסקי.

בתחילת מלחמת העולם הראשונה, נכבשה העיר על ידי הצבא האוסטרי, ואחר כך נכבשה מחדש על ידי הרוסים. החיילים ה"קוזאקים" האשימו את יהודי העיר בסיוע לאויב, שרפו את בתי העץ של הגטו היהודי ואף הרגו מספר יהודים. בתום המלחמה, כשקיבלה פולין את עצמאותה בשנת 1918, התמרדו קבוצות פועלים כנגד השלטון המקומי החדש ויחידות צבא פולניות שנשלחו לדכא את המהומות, ערכו פוגרום נגד יהודי העיר, שכללו רצח וביזה.

הצבא הגרמני כבש את זמושץ' ב-14 בספטמבר 1939, אך ככלל העיר לא ניזוקה במהלך מלחמת העולם השנייה והצליחה לשמור על אופייה המקורי, בין היתר הודות לכך שהיא יועדה החל מ-1942 להיות חלק ממרחב המחיה העתידי הגרמני (Lebensraum) בגנרלגוברנמן. התוכנית נקראה "פעולת זמושץ'" (Aktion Zamosc) והעיר יועדה לשנות את שמה ל"הימלרשטאט" (Himmlerstadt). לפי התוכניות היו אמורים להתיישב בה 60,000 גרמנים עד סוף 1943. באזור זמושץ' נערך ניסוי בטיהור אתני, וכ-110,000 איש גורשו מ-297 כפרים בקיץ 1943. במקביל, עד מועד זה יושבו במקום כ-8,000 בני העם הגרמני ואליהם נוספו כ-2,000 נוספים בשנת 1944, שבהמשכה שוחררה העיר על ידי הצבא האדום.

לאחר מלחמת העולם השנייה ידעה העיר תנופת פיתוח, ובשנות ה-70 וה-80 גדלה אוכלוסייתה כמעט פי שניים. ראש העיר הקודם, מרצין זמויסקי (כיהן בשנים 2002 עד 2016), הוא מצאצאיו של יאן זמויסקי.