L'attuale basilica di San Francesco sorge nel luogo di una chiesa più antica. Questa venne costruita poco dopo il 450 per volere del vescovo di Ravenna Neone ed era dedicata ai santi apostoli Pietro e Paolo, e per questo chiamata anche Chiesa degli Apostoli.

Tra la seconda metà del IX secolo e il secolo successivo, l'edificio del V secolo venne demolito e sostituito da una chiesa più grande. Contemporaneamente, venne costruita anche un'alta torre campanaria. La nuova chiesa, chiamata San Pietro Maggiore, fu concessa all'ordine francescano nel 1261 e, in tale occasione, venne intitolata a san Francesco d'Assisi. I francescani eressero un convento attiguo all'edificio. Qui si celebrarono i funerali solenni di Dante Alighieri, morto a Ravenna tra il 13 e il 14 settembre 1321. Il Sommo Poeta, inoltre, volle essere sepolto nel cimitero del monastero. Anche la nobile famiglia dei Da Polenta scelse il cimitero francescano come luogo di sepoltura dei propri cari (delle numerose sepolture rimane oggi solo quella di Ostasio II).

Tra i secoli XVII e XVIII, la chiesa venne più volte restaurata ed arricchita con decorazioni e altari barocchi. Il restauro più importante fu quello condotto nel 1793 da Pietro Zumaglini.

Nel 1810, l'attiguo convento francescano venne soppresso ed espropriato dalle autorità napoleoniche. Dopo la partenza forzata dei frati, la chiesa rimase aperta al culto sotto la cura del clero secolare. Tra il 1918 e il 1921, in vista del VI centenario della morte di Dante, venne radicalmente restaurata eliminando tutte le aggiunte barocche e riportandola ad uno stile quanto più vicino all'originale. Nel centenario dantesco fu indetto un concorso per la decorazione dell'interno della chiesa con soggetti ispirati alla Divina Commedia, che fu vinto dal famoso pittore Adolfo De Carolis. L'improvvisa morte dell'artista impedì però la realizzazione dell'opera, che rimase allo stato di progetto. La cripta è stata restaurata anche nel 1926 e nel 1970.

I Frati Minori Conventuali hanno potuto fare ritorno soltanto nel 1949, risiedendo non più presso l'antico convento (oggi proprietà della Cassa di Risparmio di Ravenna), ma in un edificio dalla parte opposta della basilica, dove hanno adattato anche gli ambienti parrocchiali. Infatti l'Arcidiocesi di Ravenna aveva scelto la basilica come sede parrocchiale nel corso del XIX con il titolo di Parrocchia di San Pietro Maggiore in San Francesco.