Nel tardo XIX secolo, quando i primi coloni britannici arrivarono nella regione, la zona di Nairobi era ricca di fauna, e abitata solo dai pastori nomadi Masai e dagli agricoltori Kikuyu. L'insediamento iniziale a Nairobi crebbe rapidamente (già nel 1910 contava circa 14.000 abitanti) e gli animali furono gradualmente respinti verso le praterie a nord e ovest di Nairobi, che furono dichiarate Riserva di caccia (game reserve) dal governo coloniale. Karen Blixen (l'autrice di La mia Africa) ricorda che in questo periodo i coloni cavalcavano nelle praterie in mezzo a gazzelle, impala e zebre.
Nel 1932, l'ambientalista Mervyn Cowie diede inizio a una campagna per salvaguardare l'ecosistema della regione, seriamente minacciato dalla presenza umana, chiedendo in particolare che le pianure di Athi fossero dichiarate "parco nazionale". In questo periodo, l'area apparteneva alla Southern Game Reserve, una riserva in cui era vietata la caccia, ma in cui erano ammesse numerose altre attività distruttive, dal pascolo di bestiame allo scarico di rifiuti.

L'azione di Cowie ebbe i suoi frutti, e nel periodo di tempo fra il 1933 e il 1939 vennero definiti i confini del Parco nazionale. Cowie intraprese una serie di ulteriori interventi; tra l'altro, dialogò con le popolazioni locali per convincerle a rispettare il parco. Nonostante la presenza e gli sforzi di Cowie, durante la Seconda guerra mondiale nell'area venne allestito un accampamento militare, e i soldati sterminarono la popolazione di leoni. Cowie riuscì infine a far costruire una recinzione protettiva, che esiste ancora oggi, per separare il parco dal campo militare. Il Parco nazionale fu aperto ufficialmente solo dopo la fine della guerra, a Natale del 1946. Fu il primo parco nazionale del Kenya. Cowie fu nominato direttore, e mantenne questa carica fino al 1966. Per circa trent'anni, l'amministrazione del parco fu gestita privatamente; in seguito, essa passo all'ente statale del Kenya Wildlife Service.

Nel luglio 1989, per volere del presidente del Kenya, Daniel Arap Moi, nel parco furono bruciate, in un grande e spettacolare falò, oltre 2.000 zanne di avorio per un valore totale di 60 milioni di scellini kenioti; fu un atto simbolico per dimostrare a tutto il mondo, l'impegno del governo contro la caccia illegale agli elefanti e il commercio di avorio.