Pirmieji dabartinio miesto vietoje įsikūrė otomiai, vėliau jie buvo išstumti čičimekų. Vietovė buvo vadinama Mo-o-ti („metalų vieta“). Actekai miestą vadino Paxtitlán („šiaudų vieta“). Dabartinis pavadinimas kilęs iš purepečų kalbos žodžių Quanax huato ir reiškia „kalnuota varlių vieta“. Ikikolonijiniu laikotarpiu miestas buvo svarbus metalų gavybos centras. Apie XVI a. vid. ispanai čia aptiko tauriųjų metalų telkinių, dėl to kilo aukso karštinė. 1555 m. pašventinta pirma bažnyčia, 1574 m. įkurta merija. 1679 m. miestas pavadintas Ciudad de Santa Fe y Real de Minas de Guanajuato. XVIII a. Gvanachuatas buvo svarbiausias sidabro gavybos centras pasaulyje bei turtingiausias miestas visoje Meksikoje. Vietiniai didikai negailėjo turtų prašmatniems pastatams, ištaigingai architektūrai. 1810 m. būtent sukilimu Guanachuate prasidėjo Meksikos nepriklausomybės karas. Po šio karo, miestas atsidūrė Prancūzijos-Meksikos karo sūkuryje. Kalnakasyba atnaujinta XIX a., bet kolonijinių laikų mastų nebe pasiekė.