Odense is een van de oudste steden van Denemarken; ze vierde in 1988 haar 1000-jarig bestaan. De naam Odense komt van het oud-Noorse Óðinsvé, wat Odinstempel betekent. De oorsprong van Odense is de vikingburcht Nonnebakken, waarvan de locatie nog herkenbaar is aan de gelijknamige straatnaam.

In de middeleeuwen was de domkerk van Sint-Knud een veelbezochte plek door pelgrims. In de kerk liggen vier koningen begraven, waaronder de naamgever van de kerk, Knoet de Heilige.

De dichter en schrijver Hans Christian Andersen werd op 2 april 1805 in Odense geboren. In die tijd was Odense de tweede stad van Denemarken met circa 6000 inwoners.

Tijdens de industrialisering medio 19e eeuw groeide de stad buiten de oude middeleeuwse grenzen.

Een van de bekendste gebouwen in Odense was de Odinstårn (Nederlands: Odinstoren). Deze toren werd gebouwd in 1935 en was het op een na hoogste gebouw van Europa; alleen de Eiffeltoren was hoger. In de Tweede Wereldoorlog is de Odinstårn echter opgeblazen, waarna de toren nooit meer is herbouwd.

In Odense is de Syddansk Universitet (De Zuid-Deense Universiteit) gevestigd. De universiteit is in 1998 ontstaan door het samengaan van de Odense Universitet, de Handelshøjskole Syd-Ingeniørhøjskole Syd (HHS) en het Sydjysk Universitetscenter. De universiteit heeft dependances in Slagelse, Esbjerg, Kolding en Sonderborg.

Odense werd bij de herindeling van 2007 niet samengevoegd maar is een zelfstandige gemeente gebleven.

De stad heeft in de jaren 2015 tot en met 2020 grote bouwwerkzaamheden gekend en onderging een complete metamorfose: vooral het marktplein, het station, maar ook de bouw van het cultuur-complex ODEON (2017) en van het nieuwe Hans Christian ANDERSEN museum (2020).