Najstarsze informacje o mieście pochodzą z V wieku. Od ówczesnej nazwy miasta wywodzi się nazwa całego kraju: po łacinie Portus Cale (czyli „Port Cale”) wkrótce przeniosło się na całe wówczas hrabstwo, zaś miasto straciło drugi człon i od tej pory jest to Porto.

Pierwotna osada założona przez Celtów lub Rzymian. W czasach rzymskich ważny port. W 409 zajęte przez Swebów, w 585 podbite przez Wizygotów. W 711 zdobyte przez Maurów. W 868 zdobyte przez pierwszego hrabiego Portugalii Vimara Peres, wasala króla Asturii, Leonu i Kastylii Alfonsa III. W 1387 Jan I, król Portugalii poślubił tutaj Filipę Lancaster i tym samym zawarł sojusz portugalsko-angielski. Dobre stosunki między tymi krajami trwały długie lata: w XVII wieku angielscy kupcy odkryli produkowane w regionie wino. Przypadło im do gustu tak bardzo, że podpisano porozumienie handlowe między oboma państwami (traktat Methuena, 1703 r.), a portugalskie wino trafiło na angielski rynek. Dzięki angielskim kupcom region Porto zaczął szybko się rozwijać, a wkrótce wino stało się sławne na cały świat, nosząc nazwę jego stolicy. Wino z Porto jest symbolem czasów wiktoriańskich w Wielkiej Brytanii, a w Portugalii metaforą brytyjskiej obecności w tym mieście, która jest ciągle widoczna.

Porto znane jest ze swych bohaterskich rewolt republikańskich, które były skierowane przeciw mieszkającemu w Lizbonie królowi, Carlosowi I. Szczególnie jest znana ta z 31 stycznia 1891, która została brutalnie stłumiona.

W XIX wieku do miasta trafiła epoka przemysłowa. Wizerunkiem tego okresu jest interesujący, dwupoziomowy most Don Luis I nad Duero, zaprojektowany przez belgijskiego inżyniera Théophile’a Seyriga, ucznia Gustave’a Eiffla. Zaprojektowany został na cześć Ludwika I. Sam Gustave Eiffel zaprojektował pobliski jednopoziomowy most kolejowy Maria Pia (dziś nieczynny), który służył Seyrigowi jako przykład.