A cidade foi fundada por Eumenes II, rei de Pérgamo, no século II a.C. Desmoronou após um terremoto durante o reinado de Tibério no ano 17. A cidade foi reconstruída e teve transformações significativas nos séculos II e III d.C. que o fizeram perder todo o seu antigo caráter helenístico para se tornar uma típica cidade romana. Nesse período, tornou-se um importante centro de descanso de verão para os nobres de todo o império, que iam a cidade atraídos pelas águas termais. Mais tarde sob o domínio bizantino, caiu nas mãos dos seljúcidas em 1210. Foi completamente destruída por um terremoto em 1354.

Nesta cidade residiram Papias, discípulo do apóstolo João e Epiteto, filósofo estoico.

A cidade de Hierápolis é mencionada uma única vez na Bíblia,[1] na Epístola aos Colossenses, onde o apóstolo Paulo encarcerado em Roma cita sobre o zelo que Epafras, um companheiro de suas aflições, tem pela igreja de Hierápolis «Saúda-vos Epafras, que é dos vossos, servo de Cristo, combatendo sempre por vós em orações, para que vos conserveis firmes, perfeitos e consumados em toda a vontade de Deus. Pois eu lhe dou testemunho de que tem grande zelo por vós, e pelos que estão em Laodiceia, e pelos que estão em Hierápolis» (Colossenses 4:12-13).