Inicialmente habitada pelos índios tamoios, que já a chamavam de Ippaun Wasu ("Ilha Grande"),[1] foi avistada pelo navega­dor português Gonçalo Coelho em 6 de janeiro de 1502, dia de Reis - daí o nome da ilha. Ao longo do século XVI, houve diversos combates na região. Nesses combates, os portugueses, aliados aos tupiniquins, enfrentaram os franceses, aliados aos tamoios. Em 1559, a coroa portuguesa resolveu nomear Dom Vicente da Fonseca para administrá-la, o que só ocorreu, de fato, com o fim da guerra com os tamoios, em 1567.

Em meados do século XVI, começa uma longa e encarniçada guerra de resistência à colonização europeia, a Confederação dos Tamoios (1554 a 1567 - foi a segunda grande luta de resistência social havida na história do mundo, antecedida pela insurreição asteca, em 1520 - tendo sido, no entanto, de proporções e duração muito maiores), contra os invasores portugueses; os Tamoios tiveram ajuda dos franceses ("mair", como os chamavam os Tupinambás[2]), enquanto que os portugueses (chamados de "peró") foram ajudados pelos índios Tupiniquins; bateram-se ao longo do litoral brasileiro numa surpreendente extensão que se alongou do Espírito Santo até São Paulo, tendo sido a região de Angra dos Reis um dos principais redutos da resistência indígena, fato que retardou a sua colonização por mais de meio século.

A ilha foi atacada em 15 de dezembro de 1591 pelo corsário inglês Thomas Cavendish, que saqueou os viveres e pertences da população local e ateou fogo em suas residências, rumando em seguida para Ilha Bela para organizar seu ataque à Vila de Santos.

A dificuldade em administrar a ilha e em impedir ataques de contrabandistas e corsários forçou a transferência de sua administração da capitania de São Paulo e Minas de Ouro para a capitania Real do Rio de Janeiro em 1726, a pedido do governador Luís Vaía Monteiro. Nesse período, a ilha começou a desenvolver as culturas de cana de açúcar e café, que se estenderiam até a última década do século XIX, intensificando sua colonização, quer com a fundação de fazendas, como também de pequenas vilas. Como a mão-de-obra trazida para o local era composta mormente por africanos escravizados, esta tornou-se uma das principais rotas de tráfico escravista dos períodos colonial e imperial do Brasil.

No ano de 1803, a ilha passou à condição de freguesia, com o nome de Santana da Ilha Grande de Fora, ganhando autonomia jurídica em relação a Angra dos Reis. Em 1863, o imperador Dom Pedro II fez sua primeira visita à ilha Grande, onde comprou a Fazenda do Holandês, local onde seria instalado o Lazareto, instituição que servia de centro de triagem e de quarentena para os passageiros enfermos que chegavam ao Brasil e, posteriormente, um sanatório para doentes de hanseníase.

No século XIX, D. Pedro II visitou a Ilha Grande. Ele ficou encantado pela sua beleza e tranquilidade e resolveu adquirir a Fazenda do Holandês (hoje, Vila do Abraão) e a de Dois Rios. Na Fazenda do Holandês foi construído o Lazareto, que serviu de centro de triagem e quarentena para os passageiros enfermos que chegavam ao Brasil (mais especificamente nos casos de cólera) chegando a atender mais de quatro mil embarcações durante seus 28 anos de funcionamento.

A água para abastecer o Lazareto foi desviada do Córrego do Abraão, sendo para tanto construída uma barragem e o Aqueduto, um dos monumentos de maior importância histórica da Ilha Grande. Existe, ainda hoje, perto da barragem, o banco de pedra, denominado "Banco de D. Pedro", utilizado pelo Imperador para descanso.

Em 1903 foi criada a Colônia Correcional de Dois Rios.[3] Por outro lado, o Lazareto foi desativado, passando a funcionar como presídio político. Nos anos 1930, logo após o início do governo de Getúlio Vargas, deu-se a Revolução Constitucionalista de 1932, quando, então, todos os confinados do Lazareto foram transferidos para a colônia de Dois Rios, que passou a ser, em 1940, um presídio com capacidade para aproximadamente mil detentos, sendo, posteriormente, denominado Instituto Penal Cândi­do Mendes. Esse presídio se tornaria célebre quando da publicação de Memórias do cárcere, de Graciliano Ramos,[4] que para lá foi encaminhado, como preso, durante a ditadura do Estado Novo (1937-1945).

Durante o regime militar de 1964, também foram transferidos presos políticos para o instituto, até o final da década de 1970, quando estes foram libertados e o presídio voltou a ter apenas presos comuns. A convivência dos presos políticos do regime militar com os presos comuns, dentro dos muros do presídio, é atribuída a origem do chamado "crime organizado", pontuando com acontecimentos marcantes, tais como, fugas de helicóptero e outros, com ampla cobertura da mídia nacional e internacional.

A atividade pesqueira veio substituir a agricultura decadente, no início da década de 30 do século XX, com a salga de peixe. Na década de 50, a pesca chega ao auge, quando chega a vinte o número de "fábricas de sardinha" instaladas na Ilha Grande

No ano de 1994, o Governo do Estado do Rio de Janeiro, através do Governador Leonel Brizola, faz a demolição da maior parte das dependências do presídio. Com a decadência da agricultura, inicia-se a regeneração de capoeiras nas áreas abandonadas e etapas superiores de sucessão vegetal.

Com a desativação do Presídio da Ilha Grande, inicia-se o desenvolvimento do turismo, que permanece até então.

A ilha passou, então, por dificuldades econômicas, já que as poucas lavouras ainda existentes se tornaram de subsistência. Além disso, houve um grande declínio nas atividades da indústria pesqueira nos anos 1980.

Em 1994, o presídio, que era fonte de insegurança para a população local devido às fugas de presos, foi demolido pelo governo fluminense. Após sua implosão, a Universidade do Estado do Rio de Janeiro obteve o direito de cessão da área e das benfeitorias que pertenciam ao presídio, inaugurando, no ano de 1998, o Centro de Estudos Ambientais e Desenvolvimento Sustentável.

Um fato marcante a respeito do presídio Cândido Mendes, situado em Dois Rios, foi a famosa fuga do traficante "Escadinha", realizada no ano de 1986 com o auxílio de um helicóptero. "Escadinha" cumpria pena de 30 anos por tráfico de drogas, mas em 31 de dezembro de 1985, conseguiu escapar do presídio e se isolar na Praia de Coroa Grande. De lá, "Escadinha" foi resgatado de helicóptero por Carlos Gregório (conhecido como "Gordo") que na época era ladrão de carros no Rio de Janeiro.[5] A fuga foi largamente noticiada em vários veículos de informação, tornando-se um fato famoso a respeito da Colônia Penal Cândido Mendes de Ilha Grande.

Desde então, a economia da ilha tomou novo impulso e tem se baseado no turismo, sendo um dos locais mais procurados do estado do Rio de Janeiro para a prática de surfe, mergulho, mountain-bike, montanhismo, camping e trilhas.

Em 2001, os corredores de trilha Carlos Sposito e Giovanni Mello completaram uma volta em torno da ilha, correndo sem paradas. O tempo total desse desafio foi de 25h41min.[6] Até o momento, esse feito não foi repetido.

No início de 2010, a ilha sofreu com vários deslizamentos consecutivos[7][8] em razão do grande volume de chuvas.[7]

Em 2011 os moradores da ilha uniram-se e não pouparam esforços para fortalecerem a realizações eventos tradicionais neste paraíso, como o Festival de Música e Ecologia da Ilha Grande, o festival de Cultura Japonesa na praia de Bananal.

Aos 5 dias de julho de 2019 a Ilha Grande tornou-se, junto com Paraty, o Primeiro Patrimônio Misto chancelado como patrimônio da humanidade em território Brasileiro, pois, neste território de grande relevância e exuberância natural, coexistem os remanescentes de seu processos de formação pré-histórica e histórica, aliados aos conhecimentos, tradições e modos-de-vida das suas populações tradicionais.