Assente sobre um batólito de granito, conserva restos pré-históricos e pré-romanos, conhecida então como Turgalium. Sabe-se da existência de uma fortaleza, já em tempos muito remotos. Posteriormente foi povoada por romanos, suevos, visigodos e muçulmanos. Depois de cinco séculos de ocupação destes últimos, foi conquistada primeiramente por Afonso VIII em 1186. Anos depois voltou a ser de dominação almóada, para ser definitivamente conquistada pelos cristãos em Janeiro de 1232. O rei João II de Castela concedeu-lhe o título de cidade em 1430.

Famosa pelos seus monumentos, é um importante centro turístico da comunidade de Estremadura. Cidade natal de Francisco Pizarro, invasor do Peru inca, cuja estátua equestre se ergue na Praça Maior, e também de Francisco de Orellana.

Entre os principais monumentos, encontram-se o castelo (antigo alcácer árabe), a igreja de Santa Maria (século XIII), a igreja de São Francisco, a igreja de São Martinho. São também dignos de nota os abundantes palácios, como o dos marqueses da Conquista, o dos Orellana-Pizarro, o do duque de São Carlos e o do marquesado de Piedras Albas.

Em Trujillo estão os museus de La Coria, o Museo do Queijo e do Vinho, a Casa-Museu de Pizarro, entre outros.