În anul 54 î.Hr. Cezar cucerește regiunea în timpul campaniei sale din Galia și o integrează provinciei Gallia Belgica. Regiunea era ocupată de o populație formată din triburi celte și germanice cunoscute sub denumirea de belgi. În secolul al V-lea regiunea este ocupată de triburi germanice și aceasta intră treptat în componența Imperiului Carolingian. Judith, fiica lui Carol cel Pleșuv a primit regiunea care avea să devină Comitatul Flandra în 862.

Acesta a fost divizat în secolul al XI-lea când o parte din vestul acestuia a devenit o posesie a Regatului Franței. În 1191 restul comitatului a intrat sub autoritatea conților din comitatul vecin Hainaut, iar în 1384 întreaga regiune a intrat în posesia ducilor de Burgundia. În 1477 linia acestora se stinge, regiunea intrând în posesia habsburgilor. Din 1556 întreaga regiune intră sub tutela ramurii spaniole a casei de Habsburg, iar din 1713 aceasta intră sub tutela ramurii austriece. În secolul al XVII-lea în urma unor tratate succesive, regiunile vestice ale Flandrei au intrat sub suveranitate franceză, regiune care actualmente este denumită informal Flandra Franceză.

În această perioadă regiunea a înflorit datorită comerțului și a industriei textile. Gent, Bruges și Ypres și mai târziu Anvers au fost unele dintre cele mai importante orașe din Evul Mediu. Bunăstarea și bogăția regiunii au făcut-o renumită, arta, și în special tapiseriile și pictura flamandă dezvoltându-se în această perioadă. Totuși, bogăția și urbanizarea regiunii au făcut ca această să fie puternic afectată de marile epidemii de ciumă și de războaiele din regiune: Războiul de 100 de ani și conflictele reformei și contrareformei

După începutul Revoluției franceze din 1789 regiunea intră treptat în zona de influență a Franței, fiind incoroporată teritoriului Primei Republici Franceze în 1795. Vechea organizare teritorială feudală a fost înlăturată și regiunea a fost organizată în departamente (Lys, Escaut, Deux-Nèthes, Meuse-Inférieure și Dyle) și comune. Resentimentele anti-franceze se dezvoltă în regiune, iar în principal datorită instaurării conscripției obligatorii, în 1798 are loc o revoltă a țăranilor (neerlandeză Boerenkrijg).

În 1815 în urma Congresului de la Viena de după înfrângerea lui Napoleon Bonaparte, Flandra este atribuită noului stat Regatul Unit al Țărilor de Jos. Cu toate că noul stat era neerlandofon, politicile sociale, economice și religioase ale regelui protestant Wilhelm I al Țărilor de Jos au făcut ca burghezia și clerul regiunii să susțină Revoluția Belgiană din 1830 care a dus la formarea Regatului Belgiei. În urma Tratatului de la Londra din 1839, independența noului stat este recunoscută, dar suveranitatea asupra Flandrei Zeelandice este lăsată Regatului Țărilor de Jos care până în 1863 prelevează o taxă pentru traficul portului Anvers, lucru care împiedică dezvoltarea regiunii.

Flandra a fost unul dintre marile câmpuri de bătălie din Primul Război Mondial, cele trei bătălii de la Ypres fiind extrem de sângeroase. Războiul a fost un moment important în formarea identității și conștiinței populației flamande. Aceasta, formată în principal din țărani și muncitori slab educați, era dominată în statul Belgian de o elită francofonă. Măsurile prietenoase către populața flamandă luate de către ocupantul german și traumele soldaților flamanzi de pe front, conduși de ofițeri francofoni a permis catalizarea conștiinței flamande. Aceasta a permis recunoașterea drepturilor flamanzilor și a dus la reorganizarea statului înepând din anii 60 într-o federație care să țină cont de aspectele indentitare și culturale diferite ale regiunilor Belgiei.