В греческой мифологии остров себя никак не проявил. Отсутствие на острове воды делало его малопригодным для обитания. Тем не менее есть свидетельства обитания на острове людей начиная с 3-го тысячелетия до нашей эры. Наибольшее развитие Фолегандрос получил во время венецианского владычества, когда остров в 1207 году был завоёван венецианским купцом Марко Санудо, герцогом Наксосским.

Во времена турецкой оккупации с 1617 по 1770 год, остров неоднократно опустошался, а население истреблялось в результате набегов, главным образом пиратских.В период депортации, т.е. между 1928 и 1971 годами, в общей сложности 29 островов Эгейского моря использовались в качестве мест ссылки и тюрьмы, включая Фолегандрос. Фактически, в 1937 году диктаторский режим от 4 августа объявил острова Агиос-Эфстратиос, Анафи, Сифнос и Фолегандрос местами ссылки для «коммунистов малой строгости». Среди изгнанников того периода на Фолегандросе были такие важные личности духа, как Фула Хацидаки, Мильтиадис Багрянородный и другие.

Окончательно в состав Греческого государства остров вошёл в 1828 году.