Cayo Santa María är en ö i Kuba. Den ligger i provinsen Provincia de Villa Clara, i den centrala delen av landet, 300 km öster om huvudstaden Havanna. Arean är 13,0 kvadratkilometer.

Savannklimat råder i trakten. Årsmedeltemperaturen i trakten är 24 °C. Den varmaste månaden är juli, då medeltemperaturen är 26 °C, och den kallaste är december, med 24 °C. Genomsnittlig årsnederbörd är 1 660 millimeter. Den regnigaste månaden är maj, med i genomsnitt 269 mm nederbörd, och den torraste är december, med 23 mm nederbörd.