Under Karl V, tysk-romersk kejsare (1519–1556) och kung av Spanien, var regionen en del av de sjutton nederländska provinserna, i vilka även det mesta av dagens Belgien ingick. Efter det spansk-nederländska kriget mot Karl V:s son Filip II av Spanien, växte den norra delen, under namnet De sju förenade Nederländernas republik, till en av de mäktigaste sjöfararnationerna och ekonomiska stormakterna under 1600-talet. Perioden kallas den Nederländska stormaktstiden. Kolonier och handelsstationer etablerades över hela världen.

Nederländerna har en historia förknippad med slavhandel. Det nederländska kabinettet bad om ursäkt för sin inblandning i slaveriet den 19 december 2022, samtidigt i landet och i de berörda f.d. kolonierna. Man kommer att satsa 200 miljoner euro på medvetandegörande och information samt 27 miljoner euro på ett museum.[1]

Under Napoleon I införlivades landet med det franska väldet men återfick självstyre tillsammans med de österrikiska Nederländerna och med Luxemburg 1815. Belgien bröt sig loss 1830. Luxemburg lydde under det nederländska kungahuset men med andra tronföljdsregler och bröts loss efter kung Vilhelm III:s död. Under 1800-talet industrialiserades Nederländerna förhållandevis långsamt jämfört med kringliggande länder.

Nederländerna var neutrala i första världskriget och i inledningen av andra världskriget, men ockuperades trots detta av Nazityskland i maj 1940 och befriades inte förrän 1945. Efter kriget blomstrade industrin åter inom Benelux och EG. Nederländerna blev också medlemmar i Nato.

När Europeiska kol- och stålgemenskapen skapades 1952 var Nederländerna ett av grundarländerna.