Fransmännen anlade 1659 fortet Saint-Louis på en ö i Senegalfloden, som sin första stödjepunkt i Afrika.[1] Innan européerna anlände var ön obebodd. Engelsmännen ockuperade ön vid tre tillfällen, 1693, 1779 och 1809-1817.

I början av 1800-talet hade bosättningen omkring 8 000 invånare, men från mitten av 1800-talet växte staden, och den blev franska Senegals huvudstad 1872 och Franska Västafrikas huvudstad 1895. Under denna tid utvecklades Saint-Louis till ett viktigt ekonomiskt och kulturellt centrum, kanske framför allt beroende på att det rådde fred i området. Trots detta förlorades statusen som Västafrikas huvudstad 1902, och 1957 upphörde Saint-Louis även att vara Senegals huvudstad. Det innebar att den franska militären försvann från ön, liksom den största delen av den franska befolkningen.