Aspendos soll nach der griechischen Überlieferung etwa im 12. Jahrhundert v. Chr. von Siedlern aus dem peloponnesischen Argos gegründet worden sein. Der legendäre Seher Mopsos, der auch von Städten wie Perge als Stadtvater verehrt wurde, galt als einer der Gründer.

Die Münzen von Aspendos aus dem 5. bis 3. Jahrhundert v. Chr. zeigen den Namen Estwediiys (griechisch ΕΣΤFΕΔIIΥΣ), der wohl auf eine ursprünglich hethitische Gründung verweist, da anzunehmen ist, dass es sich um den örtlichen, pamphylischen Namen des Ortes handelte. Bei dem Buchstaben F handelt es sich um das Digamma (δίγαμμα), das ursprünglich der sechste Buchstabe des griechischen Alphabets war und den Lautwert [w] hatte. Das Digamma ging im attisch-ionischen Dialekt bereits frühzeitig verloren und ist unter den griechischen Buchstaben, wie sie in der Schule gelehrt werden, nicht mehr vorhanden.

Die Stadt hatte eine sehr wechselvolle Geschichte und stand im Verlauf von 800 Jahren unter lydischer, persischer, griechischer, ptolemäischer, seleukidischer, römischer, byzantinischer und seldschukischer Herrschaft. In der byzantinischen Periode wurde die Stadt eine Zeit lang Primoupolis genannt. Aus ihrer griechischen Geschichte ist wenig bekannt – Grabungen können zukünftig sicherlich mehr Erkenntnisse über die vorrömische Epoche bringen.

Literarisch belegt ist die Schlacht am Eurymedon. Als Hafenstadt war Aspendos früher durch den Fluss Eurymedon (heute Köprü Çayı) mit dem Meer verbunden und dadurch zu bleibendem Wohlstand gekommen. Im letzten Kampf der Perserkriege schlug dort der athenische Feldherr und Flottenführer Kimon 466 v. Chr. die Perser in einer Doppelschlacht zu Land und zu Wasser. Seitdem markierte der Eurymedon politisch die Sphärentrennung zwischen dem östlichen persischen Einflussgebiet und dem griechischen Kleinasien im Westen. Unter Alexander dem Großen wurde Aspendos nach anfänglichem Widerstand tributpflichtig. In römischer Zeit vermochte die Stadt ein vorwiegend gutes Verhältnis zu Rom aufzubauen und gelangte als bedeutender Handelsplatz der Region zu ihrer größten Blüte. Insbesondere der Export von Wein, Öl, Salz und Pferden brachte Aspendos Reichtum und Wohlstand. Aspendos war Sitz eines Bischofs; auf das Bistum geht das Titularbistum Aspendus der römisch-katholischen Kirche zurück.