Erste menschliche Siedlungen entstanden in der Region um Sagalassos bereits um 8000 v. Chr. Hethitische Dokumente weisen dann auf eine Bergsiedlung namens Salawassa im 14. Jahrhundert v. Chr. hin. Die Stadt erhielt phrygische und lydische Kulturimpulse. Während der persischen Epoche war Pisidien für seine kriegerischen Stämme bekannt.

Als Alexander der Große 333 v. Chr. Sagalassos auf seinem Weg nach Persien eroberte, war es bereits eine der wohlhabendsten Städte in Pisidien. Einige tausend Einwohner dürften die Stadt bewohnt haben. Nach dem Tode Alexanders wurde die Region eines der Territorien von Antigonos I. Monophthalmos (321 bis 301 v. Chr.), möglicherweise des Lysimachus (301 bis 281 v. Chr.), der Seleukiden von Syrien (281 bis 189 v. Chr.) und der Attaliden von Pergamon (189 bis 133 v. Chr.). Archäologische Befunde zeigen, dass die hellenistische Kultur von den Anwohnern schnell übernommen wurde.

Das Römische Reich übernahm nach den Attaliden Pisidien, das Teil der Provinz Asia wurde und 100 v. Chr. Teil der neugebildeten Provinz Cilicia. 39 v. Chr. wurde es dem Galater Amyntas, einem Klientelkönig der Römer, geschenkt, aber nachdem dieser 25 v. Chr. ermordet worden war, übernahm Rom Pisidien wieder als Teil der Provinz Galatia. Augustus stellte auch in Sagalassos die Pax Romana her. Im römischen Imperium wurde Sagalassos eine der bedeutendsten städtischen Siedlungen in Pisidien, wobei sich eine auffällige Diskrepanz zwischen der vermutlich geringen Einwohnerzahl (nach bisherigen Erkenntnissen wohl deutlich unter 10.000 Menschen) und der Pracht und Größe der öffentlichen Bauten beobachten lässt.

Um 400 n. Chr. wurde Sagalassos befestigt; vielleicht war dies eine Reaktion auf die angespannte Lage des Imperiums in dieser Zeit, vielleicht aber auch ein Prestigeprojekt. Denn der Ort war während der gesamten Spätantike noch immer bedeutend und prosperierte; großzügige Privathäuser wurden noch im späteren 6. Jahrhundert errichtet. Erdbeben verwüsteten zwar wiederholt die Stadt, so insbesondere 518, doch gerade nach diesem bedeutenden Einschnitt wurden viele der öffentlichen und privaten Bauten besonders prunkvoll restauriert oder wieder aufgebaut.

Doch nach der Mitte des 6. Jahrhunderts wurde diese Wiederaufbauphase offenbar jäh beendet, so wurden öffentliche Plätze auf einmal als Abfalldeponien missbraucht, der große Palastbau östlich des Zentrums von Sagalassos in kleine Gebäude auseinandergebaut und dessen Dekorschmuck zu Kalk gebrannt, wodurch dieses markante Gebäude seinen Charakter als Repräsentationsbau verlor. Der Grund für den offensichtlichen Niedergang der Stadt könnte in Dürrephasen, einem Rückgang des Fernhandels oder militärischen Bedrohungen zu suchen sein; vermutlich hat jedoch auch die Pestepidemie um das Jahr 542 (die Justinianische Pest) auch auf Sagalassos starke Auswirkungen gehabt, da wohl ein erheblicher Teil der Bevölkerung daran starb.

Noch einmal konnte sich der Ort aber erholen, wenn auch die alte Blüte nicht zurückerlangt wurde. Der Persisch-Römische Krieg von 603 bis 628 bedrohte die Stadt, denn seit 613 drangen die Sassaniden zeitweilig bis nach Westkleinasien vor. Ein weiteres Erdbeben, das die Stadt spätestens um 630 schwer in Mitleidenschaft zog, vor allem aber die häufigen arabischen Attacken zur Zeit der Islamischen Expansion gen Kleinasien (seit ca. 640) förderten in der Folge die weitestgehende Aufgabe von Sagalassos sowie weiterer einst blühender kleinasiatischer Poleis. Spätestens gegen 700 war die Stadt als Resultat und Kulminationspunkt von Kriegen, Epidemien und Naturkatastrophen verlassen. Das einfache Volk mag danach das Tal von Sagalassos wieder besiedelt haben. Ausgrabungen förderten aber lediglich Zeichen eines befestigten Klosters zu Tage, möglicherweise eine religiöse Gemeinschaft, die im 12. Jahrhundert im Zuge der islamisch-türkischen Landnahme zerstört wurde. Sagalassos verschwand aus allen Aufzeichnungen und wurde vergessen.

In den folgenden Jahrhunderten bedeckten Schutt und Sedimente die Ruinen von Sagalassos, und wegen seiner Lage wurde es nicht in nennenswerter Weise geplündert.