За грецькими переказами місто заснували переселенці з Аргосу Пелопонеського ще в 12 ст. до н. е. Один із засновників міста —  віщун Мопс.

Місто існувало з VIII ст. до н. е. по VIII ст. н. е. На монетах 5 ст. до н. е. місто має назву Estwediiys (грецькою ΕΣΤFΕΔIIΥΣ), можливо назва походить від народу хеттів. Місто мало драматичну історію і декілька разів переходило до різних держав — Лікії, Персії, Афінського морського союзу. У 333 році до н.е місто формально перейшло до складу імперії Олександра Македонського, потім до держави Селевкідів, Пергама, а з 2 ст. до. н. е. перейшло під залізну руку Римської імперії.

В античні та візантійські часи тут був відомий важливий економічний релігійний та культурний центр Памфілії. Протягом класичного та елліністичного періодів Аспендос був наймогутнішим та найбагатшим містом регіону, проте в римські часи поступився цим статусом сусідньому Перге. Але значної політичної ролі не відігравав. Лише нові розкопки, можливо, нададуть нові факти його історії доримського періоду.

Щоб уникнути пограбувань морськими піратами, місто вибудували на відстані 16 км  від морського узбережжя на річці Еврімедон. Добрий клімат та вдале географічне розміщення сприяли швидкому розвиткові міста і перетворенню його на один з великих торговельних центрів. На берегах річки Еврімедон згодом виник порт, а в передмістях насадили оливкові саді та виноградники. Місто за часів Риму досягло вищого власного розвитку і торгувало зерном, ювелірними виробами, вином та кіньми. Коні Аспендоса поціновували в різних ділянках тодішньої ойкумени. Пізніше римські намісники пограбували мистецькі скарби міста і вивезли в Рим. Наприкінці римського володарювання Аспендос втрачав значення, пов'язане з кризою Римської імперії. Остаточно місто занепало вже в десятиліття володарювання Візантійської імперії, чому сприяли земельні захоплення арабських вояків.