Die Insel wurde von den Maya besiedelt, die ihr auch den Namen gaben. Holbox entstammt der Mayasprache und bedeutet „Schwarzes Loch“. Der Name rührt von dem durch Mangrovenflächen verursachten dunklen Wasser in der Lagune Yalahao. 1856 siedelten Spanier auf Holbox und gründeten einen Ort, der jedoch von einem Hurrikan zerstört wurde und etwa 100 Todesopfer forderte. Auf dem höchsten Punkt der Insel wurde schließlich das Dorf Holbox neu gegründet. Die Lagune Yalahao diente im 16. Jahrhundert dem Piraten Francisco de Molas 40 Jahre lang als Versteck.[1]