Die heutige Kathedrale hatte einen romanischen Vorgängerbau. Dessen Entstehung verbindet die Ortstradition mit der Rückkehr Richard Löwenherz’ vom dritten Kreuzzug im Jahr 1192. Auf der Fahrt durch die Adria habe er Schiffbruch erlitten und sei mit knapper Not zur Insel Lokrum vor Dubrovnik gelangt. Zum Dank für die Rettung habe er den Kathedralbau finanziert.

Bei Restaurierungsarbeiten im Dom 1981 wurden noch weit ältere Gebäudereste gefunden, die vor die frühmittelalterliche Gründungszeit des Bistums Dubrovnik zurückreichen sollen.

1667 wurde Dubrovnik von einem verheerenden Erdbeben betroffen, das große Teile der Stadt zerstörte. Für den Wiederaufbau setzte sich besonders Stjepan Gradić (1613–1683) ein. Der Dubrovniker Gelehrte war seit 1653 Gesandter der Republik Ragusa beim Heiligen Stuhl, Mitarbeiter der Kurie und Kustos der Vatikanischen Bibliothek. Er konnte an das Interesse anknüpfen, das die Päpste seit jeher dem vorgeschobenen Posten der Lateinischen Kirche an der Grenze zur Orthodoxie und zum Osmanischen Reich entgegenbrachten, und mobilisierte auch andere europäische Höfe für seine Heimatstadt.

So wurde bereits fünf Jahre nach dem Erdbeben ein vollständiger Neubau der Kathedrale im Stil des römischen Barock nach Plänen von Andrea Buffalini aus Urbino begonnen. Bis zur Fertigstellung vergingen vier Jahrzehnte.