In der Geschichte von Serifos spielte der Bergbau über einen Zeitraum von fünf Jahrtausenden immer wieder eine bedeutende Rolle. Die frühesten Hinweise auf die Metallgewinnung wurden an der Nordküste bei Kephala 1982 an einem dem Wind ausgesetzten Nordhang durch das Institut für Geologie und Mineral-Exploration und ein Team der Universität Oxford gefunden. Der Fundort enthielt etwa 3000 Tonnen Schlacke, die vermutlich von einer frühbronzezeitlichen Kupferhütte stammen. Die gefundenen Lehmbrocken werden Schmelzöfen zugeordnet.

Siedlungsspuren der bronzezeitlichen Kykladenkultur aus dem 3. Jahrtausend v. Chr. bis zur spätmykenischen Zeit um etwa 1200 v. Chr. wurden auf der Insel nachgewiesen. Auch in minoischer Zeit wurden die Eisenerz- und Kupfervorkommen der Insel ausgebeutet.

Im 7. Jahrhundert v. Chr. besiedelten Aioler aus Thessalien und Ionier aus Attika die Insel. Nachdem sich Serifos am Kampf gegen die Perser beteiligt hatte, schloss es sich dem Attischen Seebund an und akzeptierte die Vorherrschaft Athens.

Auch 377 v. Chr. wurde die Insel Mitglied im Zweiten Attischen Seebund. Bereits 363 v. Chr. von den Makedoniern erobert, gelangte die Insel zwischenzeitlich (306–266 v. Chr.) unter die Kontrolle der Ptolemäer, bevor sie infolge der Makedonisch-Römischen Kriege 146 v. Chr. von den Römern erobert und zum Verbannungsort missliebiger Politiker wurde, u. a. von Cassius Severus. Der Erzabbau wurde unter der römischen Besatzung bis ins 2. Jahrhundert n. Chr. fortgesetzt.

Marco Sanudo integrierte Serifos 1207 in das venezianischen Herzogtum Archipelagos und übertrug die Insel an venezianische Adelsfamilien. Die Familie Ghisi bekam die Hälfte, jeweils ein Viertel erhielten die Familien Giustiniani und Michieli. Der Familienanteil der Ghisi ging 1334 an Bragadini und anschließend an weitere über, während der Anteil der Giustiniani 1412 an die Micheli übertragen wurde. Mit den neuen Herren wurde auch der Erzabbau auf der Insel wieder aufgenommen und die intensive Förderung vorangetrieben. Unter den unmenschlichen Arbeitsbedingungen fanden tausende Sklaven den Tod. Ein Besitzstreit der venezianischen Familien um die Insel entbrannte, ehe 1537 die Flotte Chaireddin Barbarossas Serifos eroberte. Zunächst wurde die Insel gegenüber dem Osmanischen Reich tributpflichtig, bevor sie ab 1566 endgültig Teil des Osmanischen Reiches wurde. Gleichzeitig wurde der Bergbau eingestellt. Dem portugiesischen Marrane Joseph Nasi wurde für seine Verdienste das Herzogtum Archipelagos von Sultan Selim II. übertragen. Vor dem Hintergrund des russisch-türkischen Krieges wurde Serifos mit der Orlow-Revolte von 1770–1774 russisch, kam jedoch durch den Frieden von Küçük Kaynarca wieder bis 1821 ans Osmanische Reich. In der Folge der Griechischen Revolution wurde Serifos nach dem Londoner Protokoll von 1829 wie die anderen Kykladeninseln Teil des neuen griechischen Staates.

Beeinflusst durch den wirtschaftlichen und kulturellen Aufstieg der Insel Syros verließen zahlreiche Menschen die Insel nach Ägypten oder ließen sich im Osmanischen Reich nieder. Erst mit der systematischen Ausbeutung der Eisenerzvorkommen zum Ende des 19. Jahrhunderts siedelten sich wieder mehr Menschen auf der Insel an. Die Bevölkerungszahl erreichte 1912 etwa 4.400 Einwohner, wovon 2.000 Minenarbeiter waren.

Ab 1861 wurde im Südwesten bei Megalo Livadi und Koutalas mit der Eisenerzförderung begonnen, die von 1869 bis 1875 von einer griechischen Minengesellschaft (Ελληνική Μεταλλευτική Εταιρεία) durchgeführt wurde. Ab 1880 versuchten sich mit dem Abbau der Erzvorkommen drei unterschiedliche Gesellschaften. Nach 1886 übernahm die französische „Gesellschaft Serifos-Spiliasesa“ unter der Leitung des deutschen Mineralogen A. Grohmann allmählich die Anteile der anderen Gesellschaft. Die Gesellschaft kontrollierte die Arbeiten vom Abbau bis zur Verladung. Das Erz wurde in die Vereinigten Staaten, nach England, Schweden und nach Belgien exportiert.

Im Kampf um die Verbesserung der Arbeits- und Lebensbedingungen organisierten sich Bergarbeiter 1912 in einer Gewerkschaft. Am 7. August 1916 kam es zum Streik, als sich die Arbeiter weigerten ein Schiff zu beladen. Die Forderungen sahen eine achtstündige Arbeitszeit, Lohnerhöhung sowie die Einhaltung von Sicherheitsmaßnahmen vor. Am 20. August forderte Grohmann Hilfe bei den griechischen Behörden an. Um Nahrungsmittel- und Solidaritätslieferungen aus Patras und Athen zu unterbinden, wurden Polizeikräfte und ein Kriegsschiff zur Insel beordert. Der Streik eskalierte am 21. August 1916. Als die Gewerkschaftsführer von der Polizei festgehalten wurden, versammelten sich die Arbeiter zusammen mit ihren Familien an der Verladebrücke um die Beladung eines österreichischen Dampfschiffes zu verhindern. Nach Ablauf eines Ultimatums gab der Dienst habende Leutnant Feuerbefehl. Vier Menschen wurden getötet mehr als 30 verletzt. Als sich daraufhin die Menschen mit Steinen zur Wehr setzten, ließ auch der Minenbetreiber seine Wachleute in die Menge schießen. Auch der Leutnant, ein Unteroffizier sowie zwei Polizisten wurden getötet.[1]

Während des Zweiten Weltkrieges wurde Serifos 1941 durch Italien besetzt. Nach der Kapitulation Italiens folgte von 1943 bis 1944 die deutsche Besatzung. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden die Grohmanns wegen der Zusammenarbeit mit den Deutschen angeklagt und mussten die Insel verlassen. Die Gesellschaft Serifos-Spiliaesa beendete 1951 ihre Tätigkeiten auf der Insel, die Gruben wurden 1965 endgültig geschlossen. Die Laderampen von Koutalas und Megalo Livadi, die Verladestation von Megalo Livadi und die Unterkünfte der Bergarbeiter wurden zu einem Kulturdenkmal erklärt.