Trotz des schroffen Geländes und der Trockenheit des Gebietes war es schon vor rund 12.000 Jahren besiedelt. Mehrere hundert Siedlungsplätze, vorwiegend Pueblos, der Anasazi-Indianer wurden bislang gefunden. Außerdem sind die Felswände reich an Petroglyphen. Mit der Expedition von zwei spanischen Franziskaner-Padres, Francisco Antanasio Domínguez und Silvestre Vélez de Escalante, kamen 1776 die ersten Weißen durch das heutige Schutzgebiet, ab 1860 ließen sich Anhänger der Kirche Jesu Christi der Heiligen der Letzten Tage („Mormonen“) in der Region als Siedler nieder. 1869 kam die Expedition von John Wesley Powell entlang des Colorado Rivers durch das Gebiet und 1871 baute John D. Lee mit Unterstützung der Kirche der Mormonen eine Fähre über den Colorado unterhalb der Klippen. Lee’s Ferry wurde 1928 durch die Navajo Bridge ersetzt und bildet heute die Grenze zwischen dem Grand-Canyon-Nationalpark und dem flussaufwärts gelegenen Glen Canyon National Recreation Area. Dort beginnen die mehrtägigen Rafting-Touren durch den Grand Canyon.

Das heutige National Monument ist beinahe unzugänglich und unfruchtbar, so dass es für die wirtschaftliche Nutzung uninteressant war. Erst mit der Ausweisung der markantesten geologischen Formationen als Wilderness Area im Jahr 1984 unter dem Namen Paria Canyon-Vermilion Cliffs Wilderness wurde der sporadische Tourismus reglementiert, Ende 2000 stellte US-Präsident Clinton das Wildnisgebiet und das von ihm an drei Seiten umschlossene Hochplateau unter den Schutz der Bundesregierung.