Les armées ont tiré profit de la passe depuis 326 av. J.-C. quand Alexandre le Grand et son armée l'ont franchie pour atteindre l'Inde. La passe de Khyber est l'une des plus connues au monde notamment pour son histoire violente car elle a été une voie d'invasion. Les Perses, les Mongols et les Tartares l'ont également franchie pour répandre l'islam en Inde.

Elle accueillit aussi en janvier 1842 le Dr William Brydon, seul survivant (européen) d'une colonne de 16 500 militaires et civils britanniques menée par le général William Elphinstone et exterminée par des guerriers ghilzai à la passe de Gandamak (entre Kaboul et Jalalabad). Cet endroit demeure le témoin silencieux d'événements historiques majeurs pour cette région du monde où, selon le soldat britannique George Molesworth (en), « il ne se trouve pas une pierre qui n'ait déjà été teintée de sang[réf. nécessaire] ».

De nos jours, la passe de Khyber est franchie par deux voies principales, l'une pour le trafic motorisé, l'autre (légèrement plus élevée) pour les caravanes traditionnelles. La route relie principalement la ville de Kaboul à celle de Peshawar. Zone à dominante pachtoune, la passe était relativement sûre avant la guerre d'Afghanistan[1], étant gardée par des hommes des tribus locales, payées par le gouvernement, tandis que les crimes commis contre les voyageurs étaient sujets à des punitions collectives[1]. Depuis la guerre, les Talibans ont investi la région, contraignant l'armée pakistanaise à fermer la voie, de plus en plus souvent, lors des offensives militaires, tandis que l'OTAN cherchait d'autres voies, notamment à partir de la Russie et de l'Asie centrale, pour approvisionner la coalition[1].