La région fut d'abord occupée par les Amérindiens Ohlones, peuple de chasseurs-cueilleurs. Les Espagnols commencèrent à implanter la mission de Santa Cruz et un village nommé Branciforte, dès le milieu du XVIIe siècle. Les Amérindiens Ohlones furent concentrés dans la mission et finirent par disparaître à cause du travail et des épidémies.

L'immigration européenne s’intensifia au XIXe siècle avec l'arrivée d'Italiens, d'Écossais et de Portugais. La ville se développa grâce à l'exploitation du bois, à la pêche et à l'élevage.

Le campus de l'université de Santa Cruz (UCSC) fut créé dans les années 1960 : il s'agit aujourd'hui d'un des plus beaux campus du pays.

En 1989, une partie de la ville, qui est située sur la faille de San Andreas, fut endommagée par un tremblement de terre.

Santa Cruz est réputée pour le surf et le skateboard (O'Neill Wetsuits).