הקתדרלה הוקמה בתקופת האפיפיור גרגוריוס הראשון, באתר הבניין של ימינו כבר במאה השישית. הערבים הפכו את הקתדרלה הזו למסגד. "המסגד הגדול" הזה של פלרמו כלל לא רק את בית התפילה לתפילות יום שישי, אלא גם מכללה (מדרסה), ספריות, מרחצאות וכו'. לאחר כיבוש פלרמו על ידי רוג'רו הראשון מסיציליה, הפך המסגד שוב למקום מושבו של הארכיבישוף.

כאשר הקתדרלה הישנה נפגעה קשה ברעידת אדמה בשנת 1169, החליט ולטר אופהמיל (Walter Ophamil), הארכיבישוף האנגלי-נורמני של פלרמו, ובעבר הכומר של ויליאם השני, מלך אנגליה, להרוס אותה ולבנות אותה מחדש. הבניין החדש נבנה בשנים 1184–1185. לא רק הקתדרלה המקורית נהרסה עד היסוד, אלא גם בנייני החוץ שהיו שייכים למסגד הגדול.

המבנה עבר התרחבות מתמשכת במאות ה-14 עד ה-16. ארבעת המגדלים הפינתיים, שבמקור לא בלטו מעבר לספינה המרכזית, קיבלו מראה גותי. הכניסה הראשית הועברה מהחזית המערבית אל הצד הארוך הדרומי של הקתדרלה, ומולה נוצרה חצר קדמית גדולה. לשער הדרומי נוסף פורטיקו בסגנון גותי קטלוני מאוחר בסביבות 1465.

משנת 1781 עד 1801 שינה האדריכל האיטלקי פרדיננדו פוגה (אנ') באופן יסודי את המראה החיצוני והפנימי של הקתדרלה באמצעות שיפוץ נרחב. פוגה בנה כיפה נאו-קלאסית מעל המצלב (אנ'), והחליף את גגות הספינות הצדדיות בסדרה של כיפות קטנות יותר שכעת מכסות את החזית החיצונית של הספינה המרכזית. פנים הקתדרלה שופץ גם הוא בסגנון הקלאסיציזם. העמודים, שעמדו בין הספינה המרכזית לספינות הצדדיות בקבוצות של ארבעה על בסיס ונשאו קשתות מחודדות גבוהות, הוחלפו בעמודים מסיביים וקשתות עגולות. כמו כן הוסרו הקישוטים הגדולים מאחורי המזבח שכללו 38 פסלי קדושים, יצירה של משפחת הפסלים גאג'יני מתחילת המאה ה-16. חלק מהפסלים הוחזרו לקתדרלה בשנת 1950 והונחו על העמודים.

השיפוץ הגדול האחרון של הקתדרלה התרחש במאה ה-19 כאשר מגדל ההגנה הישן מול חזית המערבית קיבל תוספת נאו-גותית.