בניית הדרך הייתה אחד מפרויקטי הבנייה הגדולים הראשונים שנערכו ברומא בתקופת הרנסאנס. הדרך הוקמה על ידי האפיפיור יוליוס השני, בשנת 1508, כדי לקשר את מבני השלטון השונים שהיו באותה עת ברחבי רומא, וכן לקשר מבני שלטון נוספים שתוכננו. הדרך מומנה באמצעות כספים שהלוו על ידי הבנקאי העשיר אגוסטינו קיגי מסיינה.

הדרך החלה בגשר סיסטו ונמשכה בסמוך לכנסיית סן ג'ובאני דיי פיירנטיני, בסמוך לעיקול נהר הטיבר. מבני השלטון שהיו בסמוך לדרך היו הארמון הקנסלריה, המטבעה האפיפיורית והדרך הייתה אמורה לעבור בסמוך לארמון הטריבונלי, שבנייתו תוכננה על ידי יוליוס השני על מנת לשמש כאתר בתי המשפט של רומא.

מתכנן הדרך והאחראי על בנייתה היה דונטו ברמנטה, שהיה אחראי גם על עבודות הבנייה של בזיליקת פטרוס הקדוש באותה עת.

כבר זמן קצר לאחר הקמתה (במאה ה-16) הפכה הדרך לרחוב קניות בורגני, ופעלו בה חנויות שמכרו מוצרים למעמד הגבוה של רומא.

בשנות ה-40 של המאה ה-16 הקים מיכלאנג'לו גשר מעל הרחוב, כחלק ממערכת גשרים (שלא הושלמה) שיקשרו בין גני ארמון פארנזה לבין הווילה פארנזינה שבאזור טרסטוורה, על גדתו השנייה של נהר הטיבר.