Hokkaido, które do okresu Edo zwane było przez Japończyków Ezo, było ojczyzną Ajnów. Oni sami swą wyspę zwali Ainu Moshiri, co w ich języku oznacza „wyspę człowieka” (ainu to „człowiek”, moshiri oznacza „wyspa, świat”). Wiele miejscowości do dziś nosi nazwy z języka Ajnów, np. Sapporo.

Pierwsi japońscy osadnicy z Honsiu pojawili się na wyspie w okresie Muromachi (1336–1537).

W 1781 r. Ajnowie wzniecili powstanie, dosyć szybko i okrutnie stłumione. W 1802 r. rozpoczęła się kolonizacja wyspy przez Japończyków. W Hakodate powstał urząd administracyjny, tworzono obozy pracy dla więźniów.

W 1868 r. (początek okresu Meiji), grupa poddanych Tokugawy dowodzona przez Takeaki Enomoto ogłosiła niepodległość wyspy, która jako państwo miała się nazywać Republiką Ezo. Przetrwała jednakże zaledwie do 1869 roku.

Przez kilka następnych lat Hokkaido było podzielone na 4 prefektury. W latach 1869–1883 istniał tu Kaitakushi (Urząd ds. Rozwoju, zwany też Urzędem ds. Kolonizacji). Nasilił się wtedy napływ osadników z pobliskiej wyspy Honsiu. W ciągu kilkudziesięciu lat liczba ludności zwiększyła się od 120 tys. do miliona. Ajnom zabroniono kultywowania swoich tradycji i stali się oni obywatelami drugiej kategorii.

W badaniach nad kulturą i zwyczajami tego ludu wsławił się Bronisław Piłsudski, brat Józefa Piłsudskiego, który został zesłany na rosyjską wyspę Sachalin, na której również żyli Ajnowie. W 1998 r. uchwalono ustawę poddającą ochronie kulturę Ajnów.

W 1972 r. w Sapporo odbyła się olimpiada zimowa.