Region San Gimignano zamieszkany był w czasach preromańskich, o czym świadczy obecność grobów etruskich[1]. Według tradycji antycznej region zamieszkiwali zwolennicy Katyliny[1]. Tradycja łączy region z działalnością Attyli, Totili i Dezyderiusza[1], lecz podania te nie przedstawiają prawdy historycznej[2] .

Pierwotnie miasto nazywało się Silva, po czym zmieniło nazwę na San Gimignano na cześć biskupa Modeny – Geminiana z Modeny (zm. 397), który uchronił miasto przed barbarzyńcami[2] .

Najwcześniejsza wzmianka o San Gimignano pochodzi z 929 roku[1]. W średniowieczu miasto pozostawało niezależne[2] . W przeciwieństwie do innych ważnych miast Toskanii, w San Gimignano nigdy nie rezydował biskup[1]. Dominowały tu dwie potężne rodziny Ardinghelli i Salvucci[2] .

Opodal miasta przebiegał szlak pielgrzymkowy i handlowy do Rzymu – Via Francigena[1]. Wokół miasta uprawiano również krokus uprawny, z którego uzyskiwano szafran wysyłany do Pizy, Genui, Francji i Niderlandów[3]. Przyczyniło się to do znacznego rozwoju gospodarczego miasta, które przeżywało rozkwit pod koniec średniowiecza. Zaraza w 1348 roku doprowadziła do upadku miasta[4] . W 1352 roku miasto upadło finansowo i poddało się Florencji[2] .

Tutaj w 1437 roku urodził się włoski humanista, dyplomata, poeta i historyk Kallimach (właśc. Filippo Buonaccorsi), wykładowca na Akademii Krakowskiej, nauczyciel synów króla Kazimierza Jagiellończyka i doradca króla[5].