Сан-Джиминьяно был основан как небольшая деревня в III веке до н. э. этрусками. После упадка этрусского могущества на этом месте было построено римское укрепление Сильвия (от лат. silva — «лес»). Посёлок превращается в город в X веке н. э. и получает название Сан Джиминьяно в честь моденского епископа Геминиана (320—397), который, согласно легенде, остановил у стен города орды гуннов под руководством Аттилы.

До 1199 года, когда Сан-Джиминьяно получил своего первого подеста (мэра), город оставался под властью епископов близлежащей Вольтерры. В дальнейшем город бурно растёт благодаря пересекающей его Дороге франков, важнейшему торговому и паломническому пути того времени. Население его достигает 15 тыс. человек, что вдвое превышает современную численность жителей[1]. В 1262 году город опоясали крепостные стены длиной 2177 м (позднее они были усилены пятью цилиндрическими башнями)[2]. В то же время Сан Джиминьяно является ареной непрерывной борьбы между семействами Ардингелли (гибеллины) и Сальвуччи (гвельфы). В 1238—1253 годах в Сан-Джиминьяно жила и умерла местночтимая католическая Фина (Серафима), являющаяся одной из покровительниц городка[3].

Междоусобицы, а также чумное поветрие 1348 года, более чем на 60 % сократившее население города[4], подорвали благополучие средневековой республики, и в 1352 году город перешёл под власть Флоренции[2][5]. Чума накатывалась на эти места ещё дважды — в 1464 и 1631 годах, последовавший упадок экономики превратил Сан-Джиминьяно в бедное захолустье[6]. Отсутствие нового строительства фактически законсервировало средневековый город, на что уже в XIX веке обратили внимание путешественники.