Pierwsze ślady osadnictwa na tym terenie, znalezione na górze Trapezica, datowane są na 3 tysiące lat przed Chrystusem. Większa osada powstała na zboczach góry Carewec pod koniec epoki brązu w okolicach XIII wieku p.n.e. Zamieszkiwali tam wówczas Trakowie, których osada przetrwała do końca epoki żelaza. Szczyt prosperity datowany jest na okres od VI wieku p.n.e. do końca I wieku n.e. Ślady ówczesnego panowania rzymskiego zostały z czasem zatarte.

Następnie Carewec zamieszkiwany był w okresie panowania bizantyjskiego, od V do pierwszej połowy VII wieku. Zbudowano tam wówczas silnie ufortyfikowane miasto, stanowiące podporę linii obronnej Bizancjum na Półwyspie Bałkańskim. Następnie na ruinach miasta bizantyjskiego powstała w VIII wieku osada, której znaczenie ekonomiczne oraz liczba mieszkańców systematycznie rosły w kolejnych wiekach.

Rok 1187 przyniósł powstanie Asena i Piotra, które położyło kres panowaniu bizantyjskiemu na ziemiach bułgarskich i ówczesne Tyrnowo zostało stolicą odrodzonego królestwa.

W szczytowym okresie istnienia państwa bułgarskiego, przypadającym na wieki XIII i XIV, Wielkie Tyrnowo było liczącym się w Europie ośrodkiem politycznym, ekonomicznym i kulturalnym. Działały tutaj wówczas znana szkoła malarstwa oraz szkoła piśmiennicza, których organizatorami i znanymi przedstawicielami byli Eutymiusz Tyrnowski oraz Teodozjusz Tyrnowski.

Złoty okres rozwoju miasta zakończył się gwałtownie 17 lipca 1393 roku, kiedy miasto po trzymiesięcznym oblężeniu zostało zdobyte przez Turków osmańskich. Dawna stolica została w znacznym stopniu zniszczona, jednak pod rządami osmańskimi miasto pozostało w dalszym ciągu aktywnym ośrodkiem kultury bułgarskiej, wspierając kolejno liczne powstania przeciwko okupantom:

powstania tyrnowskie w 1598, 1686 i 1700 spisek Wełcza w 1835 powstanie kapitana Diado Nikoły w 1856 rewoltę Hadżi Stawrewa 1862 powstanie kwietniowe w 1876.

7 lipca 1877 roku miasto zostało ponownie wyzwolone i już dwa lata później, od 10 lutego do 16 kwietnia 1879, gościło Zgromadzenie Narodowe, które w tym czasie opracowało pierwszą bułgarską konstytucję, nazywaną Konstytucją Tyrnowską. 17 lipca 1879 roku na głowę państwa wybrano Aleksandra I Battenberga, który 27 lipca tego samego roku przyjął tytuł księcia Bułgarii.

Po upadku Związku Radzieckiego, w roku 1990 w mieście odbyło się 7 Wielkie Zgromadzenie Narodowe, które zebrało się w tym samym budynku co zgromadzenie z 1879 roku. Opracowana została nowa konstytucja, określająca podstawowe prawa w obliczu nowego porządku demokratycznego.