Город Сан-Лео столетиями был центром искусства и столицей герцогства Монтефельтро. Здесь находились в заключении Феличе Орсини и Алессандро Калиостро[1]. Одно время Сан-Лео оказался даже столицей Итальянского королевства. Это было при короле Беренгаре II и продолжалось до его поражения при Павии в 961 году.

Первое укрепление на вершине горы было построено ещё римлянами.

В средние века за обладание неприступным фортом боролись византийцы, готы, франки и лангобарды. Между 961 и 963 крепость, где скрылся Беренгар II, последний король королевства лангобардов, почти два года осаждал и в итоге захватил Оттон I Велкий. Приблизительно в середине XI века графы из Монтекопиоло оказались правителями в Монтефельтро (древнее название Сан-Лео). Позднее за графами закрепилось это родовое имя.

Во второй половине XIV века кондотьеры из рода Малатеста пытались покорить крепость. Борьба за Сан-Лео и регионе Монтефельтво продолжалась до середины XV века. В 1441 году очень молодой Федерико да Монтефельтро предпринял дерзкую атаку на горную крепость и захватил её. В соответствии с важными инновациями в области оружия (в первую очередь артиллерии) он серьёзно перестроил крепость. Проект реконструкции составил инженер из Сиены Франческо ди Джорджио Мартини.

В новой системе фортификации оказались предусмотрены не только варианты надёжной обороны, но и возможность неожиданных контрударов по штурмующим. Отныне защитник могли вести убийственный перекрёстный огонь. В крепости разместили артиллериею, а пути подхода усилили дополнительными объектами обороны.

В 1502 году крепостью завладел Чезаре Борджиа, которому очень помог в этом папа Александр VI (отец Чезаре). После смерти понтифика в 1503 году Сан-Лео смог вернуть под свой контроль прежний владелец — Гвидобальдо да Монтефельтро. В 1516 году флорентийские войска, поддержанные папой Львом X и возглавляемые Антонио Рикасоли, вошли в город и без особой борьбы смогли захватить крепость.

С 1527 Сан-Лео принадлежал роду Делла Ровере. В 1631 герцогства Урбино (а соответственно и входящий в его состав Сан-Лео) были присоединены Папской области.

С XVII века крепость превращается в тюрьму для особо важных преступников. Бывшие помещения казарм превращены в камеры для заключённых. Среди узников успели побывать мистик-авантюрист Алессандро Калиостро и революционер-карбонарий Феличе Орсини.

В 1906 году крепость перестала использоваться как тюрьма. Но частично сохранила свои пенитенциарные функции. Здесь в течение последующих восьми лет (до 1914 года) размещалась дисциплинарная (штрафная) рота.

В современной Италии муниципалитет Сан-Лео до 15 августа 2009 года входил в состав административной области Марке (провинция Пезаро-э-Урбино). Однако затем коммуна была вместе с шестью другими муниципалитетами в долины Верхняя Вальмареккья по итогам особого референдума (проведённого ещё в декабре 2006 года) в состав Римини. Причём власти Марке подавали апелляцию, требуя отменить территориальный передел и обращались в Конституционный суд. Но решения референдума были признаны законными.