Шахрисабз засновано понад 2700 років тому[1]. Стародавні жителі міста — согдійці — були відомі своїми ремеслами, торгівлею та високою культурою. У давнину місто мало назву Кеш[2].

Колишня столиця Согду — провінції імперії Ахеменідів.

У 329 році до нашої ери місто було захоплено військами Олександра Македонського. З цього часу Кеш опинився під впливом елліністичної культури. Тут набули деякого поширення давньогрецькі культи й вірування. Найвідомішими були культи Геракла, Діоніса й Афіни.

У I—III століттях місто було під впливом Кушанської імперії. У IV—V століттях нашої ери Кеш входив до складу держав хіонітів та кідарітів.

Правителі Кеша з III століття до нашої ери до VIII століття випустили велику кількість монет. Відомі імена правителів стародавнього і ранньосередньовічного Кеша — Ахурпат і Шишпір. Якось Кеш був навіть столицею Согдіани[3].

У VI столітті він увійшов до складу держави ефталітів. У 567—658 роках согдійські володарі міста підпорядковувалися тюркам.

У VIII столітті завойований арабами, тривалий час був центром антиарабського й антиісламського спротиву. Одним з останніх правителів Шахрисабза був Бобо-Бек.

Тамерлан (Тимур) народився в селищі Ходжа-Ілгар на околиці Шахрисабза. У XIV — на початку XV століття був його резиденцією. За наказом Тимура в Шахрисабзі зведено палац Ак-сарай. У місті поховані деякі представники династії Тимуридів: батько Тимура Мухаммад Тарагай, два старших сина Тимура Джахангір та Умар шейх.

Сучасна назва походить від перс. شهر سبز‎ — «зелене місто», відомо з XIV століття.

У XVI—XVIII століттях Шахрисабз входив до складу Бухарського ханства.

У середині XVIII століття узбецький рід Кенагасів заснував тут напівнезалежне володіння, яке зберігало свою відносну автономію до самого російського завоювання 1869 року.