Ο πρώτος καθεδρικός, η νέα βασιλική αφιερωμένη στην Αγία Θέκλα, ολοκληρώθηκε το 355 και βρισκόταν στη θέση όπου βρίσκεται ο σύγχρονος ναός. Μια παρακείμενη βασιλική κτίστηκε το 836. Αμφότεροι οι ναοί καταστράφηκαν από πυρκαγιά το 1075. Η κατασκευή του σύγχρονου ναού άρχισε το 1386 από τον αρχιεπίσκοπο Αντόνιο ντα Σαλούτσο.[1] Η έναρξη της κατασκευής συμπίπτει με την άνοδο του Τζαν Γκαλεάτσο Βισκόντι στην εξουσία. Ο Βισκόντι επιθυμούσε να ακολουθήσει τις νεότερες τάσεις στην ευρωπαϊκή αρχιτεκτονική. Το 1389, διορίστηκε αρχιμηχανικός ο Γάλλος Νικολά ντε Μποναβετούρ, ο όποιος πρόσθεσε στην εκκλησία γαλλικό γοτθικό ρυθμό, ασυνήθη στην Ιταλία. Αποφάσισε ότι η πλίνθινη κατασκευή θα καλυφθεί με μάρμαρο. Ο Γκαλεάτσο παραχώρησε για την κατασκευή του ναού την αποκλειστική χρήση του μαρμάρου από το λατομείο Καντόλια απαλλαγμένη από φόρους. Δέκα χρόνια, ένας άλλος Γάλλος αρχιτέκτονας, ο Ζαν Μιγνιό, κλήθηκε από το Παρίσι για να κρίνει και να βελτιώσει το σχέδιο, καθώς ο οικοδόμοι χρειάζονταν νέες τεχνικές ώστε να ανυψωθούν οι πέτρες σε μεγάλο ύψος.[2]

 Ο Ντουόμο όπως φαίνεται από την πλατεία Ντουόμο

Οι εργασίες προχώρησαν γρήγορα, και όταν ο Τζαν Γκαλεάτσο πέθανε το 1402, σχεδόν ο μισός καθεδρικός είχε ολοκληρωθεί. Οι εργασίες, όμως, σταμάτησαν σχεδόν τελείως μέχρι το 1480, εξαιτίας της έλλειψης χρηματοδότησης και ιδεών. Από το 1500 μέχρι το 1510, υπό του Λουντοβίκο Σφόρτσα, ολοκληρώθηκε ο οκτάγωνος τρούλος και το εσωτερικό διακοσμήθηκε με τέσσερις σειρές με δεκαπέντε αγάλματα η καθεμία, αναπαριστώντας αγίους, προφήτες και άλλες βιβλικές μορφές. Το εξωτερικό παρέμεινε χωρίς διακόσμηση, με την εξαίρεση με το οβελό του Αμαντέο (Guglietto dell'Amadeo), ο οποίος κατασκευάστηκε το 1507-1510.

 Ο Ντουόμο περί το 1745

Το 1577, ο Κάρλο Μπορρομέο καθαγίασε το οικοδόμημα ως νέα εκκλησία.[3]. Το 1682 ολοκληρώθηκε η επικάλυψη της στέγης. Το 1762 ανεγέρθηκε ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά του ναού, ο οβελός της Μαντονίνα, ύψους 108,5 μέτρα. Ο οβελός σχεδιάστηκε από τον Κάρλο Πελλικάνι και στην κορυφή του βρίσκεται το άγαλμα της Μαντονίνα, έργο του Τζουζέπε Περέτζο.[4]

Τις 20 Μαΐου 1805, ο Ναπολέων Α΄ Βοναπάρτης, ο οποίος ετοιμαζόταν να στεφθεί βασιλιάς της Ιταλίας, διέταξε η πρόσοψη να ολοκληρωθεί από τον Πελλικάνι. Ενθουσιασμένος, επιβεβαίωσε ότι το κόστος της κατασκευής θα καλυφθεί από το θησαυροφυλάκιο της Γαλλίας, το οποίο θα αποζημίωνε την εταιρία κατασκευής για την πώληση περιουσίας της. Αν και η αποζημίωση δεν πληρώθηκε, η πρόσοψη ολοκληρώθηκε σε μόλις εφτά χρόνια. Ο Πελικάνι ακολούθησε παλαιότερο σχέδιο, προσθέτοντας μερικές νεογοτθικές λεπτομέρειες στα άνω παράθυρα. Ως ένδειξη ευχαριστίας, ένα άγαλμα του Ναπολέοντα βρίσκεται στην κορυφή ενός οβελού. Ο Ναπολέων στέφθηκε βασιλιάς της Ιταλίας στο Ντουόμο.

Τα επόμενες χρόνια κατασκευάστηκαν οι περισσότερες από τις υπόλοιπες αντηρίδες και οβελοί. Κατά τη διάρκεια του συμμαχικού βομβαρδισμού του Μιλάνου, στο Β΄ΠΠ, ο ναός υπέστη μερικές καταστροφές, αν και όχι τόσο σημαντικές όσο άλλα κτίρια της περιοχές, όπως η Σκάλα του Μιλάνου. Επιδιορθώθηκε γρήγορα, προσφέροντας τόπο διαμονής και τους εκτοπισμένους ντόπιους.[5] Οι τελευταίες λεπτομέρειες του ναού ολοκληρώθηκαν μόλις στις 6 Ιανουαρίου 1965, με την αποπεράτωση της τελευταίας πύλης.