ドゥオーモの最初の石は1386年に大司教アントーニオ・ダ・サルッツォとミラノの領主 ジャン・ガレアッツォ・ヴィスコンティの要求により、古代からあったサンタ・マリア・マッジョーレ大聖堂の場所に置かれた。

ドゥオーモのティブリオ（主尖塔、十字型通路の交差部）は、1480代まで放置されていて数人の建築家が設計に失敗し、その後の建設コンペにはレオナルド・ダ・ヴィンチが案を出して参加し、ブラマンテが案をまとめる役を行っている。レオナルドは四本の柱をメインとして12本の柱に重荷を分散させる案を出す（模型を作り、実際手稿にも思索過程が残っている。またブラマンテも示唆していた）が採用されず、最終的にマルティーニがそれを生かした上での結論を出す。[1]

宗教改革による中断を経て最初の石が置かれてから約500年後の1813年に、ミラノ公国を征服したナポレオン・ボナパルトの命令により、フランスの資金で完成させた。 19世紀を通じて、尖塔と新しいステンドグラスと交換などの全ての装飾が仕上げられた。

第二次世界大戦中の1943年にミラノは爆撃を受けたが、この建物は連合国側の判断で爆撃を逃れた。そして大戦が終わってすぐ、ドゥオーモは大部分を修復されると共に、木の扉を青銅製に取り替えられた。