Según las tradiciones griegas, sus primeros habitantes fueron pelasgos y carios. Entre los años 600 y 500 a. C., la isla fue colonizada por pobladores procedentes de Samos,[1]​ por lo cual tomó el nombre de Samos de Tracia, que más tarde pasó a ser Samotracia. Estrabón, sin embargo, consideraba que el nombre provenía de un adjetivo, samoi, que significaría: alturas.[2]​ Desde el punto de vista arqueológico se han hallado restos del período heládico, micénico y de un asentamiento griego del siglo VI a. C.

Los persas conquistaron Samotracia en el año 508 a. C., y más tarde fue miembro de la Liga de Delos. En el año 168 a. C. pasó a estar bajo dominio macedonio. Tras la Batalla de Pidna, Samotracia fue independiente hasta que Vespasiano la anexionó al Imperio Romano en el año 70.

El libro de los Hechos de los Apóstoles cuenta que el apóstol Pablo, en su segundo viaje misionero fuera de Palestina, zarpó de Tróade a Samotracia y pasó una noche allí de camino a Macedonia.[3]​

San Teófano murió aquí en el año 818 y el dominio bizantino continuó hasta 1204, cuando los venecianos se apoderaron de la isla, dominándola una familia genovesa, los Gattilusi. El Imperio otomano la conquistó en 1457 y le cambió el nombre a Semadirek. Durante la Guerra de la Independencia griega, hubo una represión por parte de los turcos, que acabó matando a gran parte de la población de la isla.

La isla volvió a poder de Grecia en 1913 a raíz de la guerra de los Balcanes. La ciudad fue ocupada brevemente por Bulgaria durante la Segunda Guerra Mundial.

La ciudad portuaria moderna de Kamariotissa está en la costa noroeste y ofrece acceso en ferry desde diferentes puntos del norte de Grecia, como Alexandroupoli y Kavala. No hay aeropuerto comercial en la isla. Entre los sitios de interés en la isla figuran las ruinas de las fortalezas genovesas, la pintoresca Chora (literalmente poblado) 'Paliapoli' (literalmente ciudad vieja) y varias cascadas.