Nel dipingere la volta, Michelangelo procedette dalle campate vicino alla porta d'ingresso, quella usata durante i solenni ingressi in cappella del pontefice e del suo seguito, fino alla campata sopra l'altare. A metà del lavoro, nel 1510, il ponteggio venne smontato nella prima metà della cappella e ricostruito, entro l'autunno del 1511, nell'altra metà. La Creazione di Adamo (Genesi 1,26-27[1]) fa quindi parte della prima fase del secondo blocco. In queste scene si nota come le figure inoltre divennero più grandi e monumentali, con un apparato compositivo più sintetico, la gestualità più essenziale e perentoria.

Per l'affresco furono necessarie sedici "giornate", a partire dal gruppo dell'Eterno e degli angeli, per i quali il disegno del cartone venne trasferito con lo spolvero, tranne la tunica, oggetto di incisioni dirette. Adamo, la cui figura venne studiata con cura, venne invece riportato sull'intonaco con la sola incisione diretta.

La scena ricevette unanimi apprezzamenti fin dall'epoca della scopritura. I contemporanei dell'artista, in particolare, vi leggevano la materializzazione di uno dei più alti ideali della cultura rinascimentale, quello della dignità umana, specchio "a immagine e somiglianza" di Dio. La bellezza del corpo umano era vista come una diretta emanazione delle facoltà spirituali e come il punto più alto della creazione divina.

Giorgio Vasari scrisse: «[Nella] Creazione di Adamo, [Michelangelo] ha figurato Dio portato da un gruppo di Angioli ignudi e di tenera età, i quali par che sostenghino non solo una figura, ma tutto il peso del mondo, apparente tale mediante la venerabilissima maiestà di quello [Dio] e la maniera del moto, nel quale con un braccio cigne alcuni putti, quasi che egli si sostenga, e con l'altro porge la mano destra a uno Adamo, figurato di bellezza, di attitudine e di dintorni di qualità che e' par fatto di nuovo dal sommo e primo suo creatore più tosto che dal pennello e disegno d'uno uomo tale»[2].