18世紀にヨーロッパ人がこの地に到着する以前、オローニ族インディアンが住んでいた。

1769年、スペイン人探検家ガスパル・デ・ポルトラがモントレー湾に行こうとしている時に偶然サンタクルーズの近くに到着した[1]。ポルトラは聖ローレンスに因んでそこの川をサンロレンソ川と名づけ、川の上の起伏のある丘陵は「サンタクルス」（聖なる十字架）と呼んだ[2]。1791年、フェルミン・ラスエン神父がシャトゥ・ムのアワスワや周辺のオローニ族集落の改宗のために、「ラ・ミッション・デ・ラ・エハルタシオン・デ・ラ・サンタクルス（サンタクルーズ伝道所）の設立を宣言した[3]。サンタクルーズ伝道所はカリフォルニアに設立された12番目の伝道所だった。

いっぽう、現在の市の東部は世俗的な集落として異なる歴史をたどった。1789年のヌートカ事件（en、今のカナダのバンクーバー島でイギリス船をスペインが拿捕した事件）の後、スペインはイギリスの脅威に備える必要を認識した。1796年4月、ヌエバ・エスパーニャ副王ブランシフォルテ侯爵ミゲル・デ・ラ・グルア・タラマンカ・イ・ブランシフォルテの命令により、アルタ・カリフォルニアにおけるスペインの領有権を保全するため、現在のサンタクルーズ市東部に、副王に因んでビジャ・デ・ブランシフォルテと呼ぶ集落を造った。ブランシフォルテは、ロサンゼルスおよびサンノゼと並び、3つしかないカリフォルニアの世俗的な町のひとつだった[4]。後、1905年にブランシフォルテは川向こうのサンタクルーズ市に併合された。

1820年代、独立したばかりのメキシコがこの地域の支配を始めた[5]。1833年から翌年にかけて、伝道所は世俗化された[4]。

その後の20年間、アメリカ合衆国からの移民が多数到着するようになった。1848年、米墨戦争の終戦に続くグアダルーペ・イダルゴ条約により、メキシコはアルタ・カリフォルニアをアメリカ合衆国に割譲した。1850年、この割譲地の中からカリフォルニアは最初の州になった。

サンタクルーズはリベラルで革新的な行動主義中心として[6]、医療行為にマリファナの使用を認める最初期の都市となった。1992年、市民はこれを認めるメジャーAを圧倒的に承認した[7]。また、医療マリファナのためのWo/Men's同盟の設立者、バレリー・コーラルとマイク・コーラルを麻薬取締局が逮捕したとき、州の医療マリファナ法を法廷で評価させることを申請したカリフォルニア州の都市群に入ってもいた[8]。この裁判はマリファナ栽培者に有利に裁定された。2005年、市の市政委員会は住民が医療マリファナを手に入れることを支援する市政府部門を設立した[9]。2006年の住民投票でメジャーKが成立し、マリファナに関する法の執行を「最下位優先事項」とした。

市内には活動的な退役兵社会がある[10]。統一退役兵評議会が政府による救済策の代替手段として、退役兵の社会復帰を進める地域に根ざしたプログラムを後援している。海外戦争の退役兵のビル・モットー第5888支部はサンタクルーズや国内の反戦・平和活動を後押ししている。退役兵記念ビルではサンタクルーズや世界中のパンク、レゲエ、ヒップホップの公演が行われている。ここはビル・モットーが後援する感謝祭やクリスマスのディナーの会場にもなる。これらディナーは第5888支部が1970年代後半に開始した。2006年の感謝祭ディナーには1,400人が集まった[11]。

非暴力のための資源センターは1976年に設立され、サンタクルーズ郡で政治的かつ社会的活動を行う非営利組織としては最古かつ中心となる組織の一つである[12]。この組織は「非暴力による社会変革という原則を普及し、人間生活の質と人の尊厳を高めることに務める」ことに貢献している[13]。1998年、サンタクルーズ市は非核地帯を宣言した[14]。2003年にはサンタクルーズ市政委員会がイラク戦争を非難することではアメリカ合衆国で最初の市政委員会となった[15]。またアメリカ合衆国パトリオット法に反対する宣言を発した[16]。

著名なフェミニズム活動家ニッキ・クラフトとアン・サイモントンがサンタクルーズ市に住んでおり、「プレイング・マンティス（カマキリ）旅団」を結成した。この集団は1980年代に「ミス（myth）カリフォルニア・ページェント」を組織化し、女性の見せ物化と美の称賛神話に反対している[17][18]。ミス（myth）カリフォルニアの行事は、1920年代以来サンタクルーズ市で行われてきた「ミス・カリフォルニア」のコンテストと同時に開催されている。その抗議は食肉を纏った女性がコンテスト入口周辺に強姦された女性の血を注ぐこと等であり、9年間続けて行われた結果、コンテストはサンタクルーズ市で開催されなくなった[19]。サイモントンは非営利集団「メディア・マッチ」を設立して運営し、女性や少数民族のメディアにおけるイメージを監視し批判している[20][21][22]。1983年から毎年、「Take Back the Night（あの夜を取り戻せ）」の蝋燭通夜、集会、行進を開催しており、女性に対する暴力に焦点を当てて抗議している[23]。

市内にはサンタクルーズ独立メディアセンターなど多くの自前メディアプロジェクトによって表されるように、活発な独立系メディアの社会がある。海賊FMラジオ局フリー・レイディオ・サンタクルーズは10年以上活動しており、市民の様々な層から活発な参加を得ている。「インセンディオ」は英語とスペイン語を話す世界中のアナーキストと、ラテンアメリカで起こっている無政府、先住民文化、生態および社会的闘争とを繋いでいる2か国語雑誌である。また活動的な独立系情報発信源もある。