Hierapolis zostało zbudowane w miejscu, gdzie już znacznie wcześniej istniało osadnictwo, a zamieszkujące tu ludy oddawały cześć bogini – matce ziemi. Około 500 r. p.n.e. znajdowało się tu miasto zwane Cydrara. Lecznicze źródła przyciągały mieszkańców, a występujące na tym terenie trzęsienia ziemi niszczyły ich domy i świątynie.

W 133 r. p.n.e., po śmierci ostatniego króla Pergamonu, Hierapolis przeszło pod panowanie Rzymian. W 17 r. p.n.e. silne trzęsienie ziemi zniszczyło całe miasto. Odbudowane już jako miasto rzymskie, ponownie zostało zniszczone przez silny wstrząs w 60 r., za panowania Nerona. Swój złoty okres przeżyło podczas sprawowania władzy przez Septymiusza Sewera i Karakallę.

Po podziale Cesarstwa rzymskiego w 395 r. przeszło pod panowanie Bizancjum. Za panowania Konstantyna Wielkiego było stolicą Frygii i ważnym ośrodkiem chrześcijaństwa. W tym czasie miasto otoczono murem obronnym. Czas wojny Bizancjum z Seldżukami (XI wiek) oraz późniejsza ekspansja osadników na terenie Anatolii przyczyniła się do stopniowego upadku miasta.

Rok 1354 to kres jego historii. Silne trzęsienie ziemi ponownie zniszczyło miasto, a jego mieszkańcy opuścili je na zawsze.

Badania ruin Hierapolis zostały zapoczątkowane w 1887 r. przez Carla Humanna, odkrywcę pergameńskiego ołtarza. Wyniki swoich prac opublikował w książce Altertümer von Hierapolis w 1898 r. Od 1957 badania podjął zespół kierowany przez Paolo Verzone, który w 1973 zapoczątkował odbudowę miasta. Odnalezione przez włoski zespół zabytki, pochodzące przede wszystkim z okresu rzymskiego i wczesnochrześcijańskiego, są eksponowane w Muzeum Hierapolis. W 1988 Hierapolis wraz z Pamukkale zostało wpisane na Listę światowego dziedzictwa UNESCO.

Prowadzone badania archeologiczne ujawniły zarysy miasta zbudowanego początkowo na planie prostokąta o wymiarach 1000 x 800 m. Miasto na dwie części dzieliła ulica szerokości 13,5 m, wzdłuż której zbudowano portyk. W czasach panowania Nerona obszar miasta został powiększony o dwa kolejne kwartały. Z tego okresu pochodzi też system kanalizacyjny. Wiele z budowli zniszczonych podczas trzęsienia ziemi w 60 r. zostało odbudowanych w okresie późniejszym. W okresie wczesnochrześcijańskim niektóre z nich zostały zamienione na kościoły.