Uplisciche zostało zidentyfikowane jako jedna z najstarszych osad miejskich w Gruzji. Strategicznie ulokowane w centrum starożytnego królestwa Kartlii (lub Iberii, jak było nazywane przez antycznych autorów), funkcjonowało jako ważny ośrodek polityczny i religijny kraju[1].

Wraz z chrystianizacją Kartlii na początku IV wieku, Uplisciche zaczęło tracić na znaczeniu na korzyść nowych dynamicznie rozwijających się ośrodków chrześcijańskich – początkowo Mcchety, później Tbilisi. Podczas muzułmańskiego najazdu na Tbilisi w 8. i 9. stuleciu Uplisciche funkcjonowało jako główna forteca. Mongolskie najazdy w XIV wieku ostatecznie zdetronizowały miasto, które praktycznie zostało opuszczone, a odżywało jedynie jako tymczasowe schronienie podczas ataków na Gruzję[1].

W 2007 roku Uplisciche zostało wpisane na gruzińską listę informacyjną UNESCO – listę obiektów, które Gruzja zamierza rozpatrzyć do zgłoszenia do wpisu na listę światowego dziedzictwa UNESCO[2].