Известен с III века как римский каструм. Завоеватели сначала построили на этом месте военную крепость, которая стала контролировать военную дорогу Клавдия Августа. Во время Великого переселения народов на смену крепости пришло поселение германцев, ставшее впоследствии городом Фюссен.

В VIII веке Фюссен укрепил значение за счёт бенедиктинского аббатства, основанного святым Магнусом, а к XIV веку стал резиденцией епископов Аугсбургских, которые построили здесь замок. Фюссен в средние века и в эпоху Возрождения стал торговым городом благодаря соляным путям.

В XVI веке в городе, славящемся своими скрипичными мастерами, основывают первую европейскую гильдию по изготовлению лютен и скрипок. Фюссенские скрипичные мастера стали востребованы во многих европейских городах. Сотни мастеров из окрестностей Фюссена переселялись в Вену и иные центры культуры для создания там своих мастерских.

В следующие столетия Фюссен утрачивает своё влияние. Многочисленные войны XVI—XVIII веков нанесли экономике города невосполнимый урон. В 1802 году город в результате наполеоновской секуляризации попал под юрисдикцию Баварского королевства. Во время промышленной революции стало развиваться текстильное производство.

Король Людвиг II Баварский построил под Фюссеном свои знаменитые замки, железная дорога соединила Фюссен и Кауфбойрен (1899 год), и в результате постройки плотины на реке Лех было создано искусственное озеро Форгензее. Фюссен стал центром района у подножия Аммергебирге и Альгойских Альп. Благодаря своим природным лечебным грязям и минеральным источникам, Фюссен становится одним из известнейших в Германии курортных городов.