З I століття до н. е. до початку III ст. — зимова резиденція Аршакидів — царів Парфії. З II ст. н. е. Ктезифон неодноразово завойовували римляни.

З 226/227 — столиця держави Сасанідів й одне з найбільших і найбагатших міст на Близькому Сході.

У 630-х захоплений і зруйнований арабами.

Селевкія-Ктезифон був центром несторіанства, яке до VI століття вийшло з контактів із ортодоксальним християнством, але почало набувати поширення в Південній та Східній Азії. Престол несторіанського патріархату було перенесено до Багдаду близько 751 року.