Die erste sicher belegte Nutzung des Grimselpasses für den Saumverkehr datiert aus dem 14. Jahrhundert. Die Benutzung während der Römerzeit und eine Überquerung im Jahr 1211 durch Truppen des Herzogs von Zähringen sind nicht gesichert. 1397 schlossen die Landschaften Pomatt, Goms und Hasli sowie die Städte Unterseen, Thun und Bern ein Abkommen, in dem sie vereinbarten, für den freien und sicheren Handelsverkehr zu sorgen und den Saumpfad über die Grimsel zu unterhalten (Säumerordnung). Vom historischen Saumpfad entlang der Aare und von der Passhöhe ins Goms sind noch viele Spuren erhalten.

Der Ausbau des Saumpfads zu einer modernen Passstrasse erfolgte im Vergleich zu anderen Schweizer Passübergängen verhältnismässig spät. Die neue Strasse war im Jahr 1894 fertiggestellt. Als Folge des Baus der Wasserkraftwerke der Kraftwerke Oberhasli AG in diesem Gebiet wurde die Strasse zwischen 1920 und 1950 ausgebaut und teilweise neu angelegt.

Während mehrerer Jahrzehnte kam es an der Grimselpassstrasse zwischen Innertkirchen und Guttannen immer wieder zu Felsstürzen. Zeitweise galt in diesem Bereich der Passstrasse das Nachtfahrverbot, und der Grimselverkehr wurde über Understock umgeleitet. Weil eine Felsnase namens Chapf 900 Meter oberhalb der Strasse in eine unstabile Lage geriet, entschlossen sich die Bundesbehörden zur kontrollierten Sprengung der Fluh. Am 4. Oktober 2001 wurde der Chapf nach monatelangen Bohrungen weggesprengt. Mit 150'000 Kubikmeter gelöstem Gestein war dies bisher die grösste Sprengung in der Schweiz.[1]