Die Stadt wurde 1514 als Santa María del Puerto Príncipe von Diego Velázquez de Cuéllar an der Nordküste in der Nähe des natürlichen Hafens Nuevitas gegründet, aber bis 1528 zweimal wegen häufiger Piratenüberfälle in Richtung des Landesinneren verlegt. 1668 wurde sie dennoch von Piraten unter Henry Morgan niedergebrannt. Ihren heutigen Namen trägt die Stadt seit 1923 nach einem indianischen Führer.

Die Altstadt von Camagüey ist die größte erhaltene nach der von Havanna. Die Kathedrale am Parque Ignacio Agramonte stammt von 1748. Eine Besonderheit sind sehr große, bauchige Tonkrüge (tinajones), die noch heute neben vielen Eingängen oder in den Innenhöfen stehen. Sie dienten zum Auffangen von Regenwasser, da die Stadt beständig unter Wassermangel litt.

2008 wurde das historische Zentrum von Camagüey zum UNESCO-Weltkulturerbe ernannt.