Nel 1514, nelle immediate vicinanze della futura Camagüey, venne fondata Santa María del Puerto Príncipe, la cui popolazione fu trasferita nel 1528, per ragioni che permangono tuttora ignote, in quello che è l'attuale centro cittadino. La costruzione dell'abitato procedette speditamente e già attorno alla metà del XVI secolo si contavano alcune centinaia di famiglie residenti (o fuegos come venivano denominate all'epoca le unità familiari con fissa dimora).

La prosperità dei secoli passati è testimoniata anche dai tentativi di saccheggio di bande piratesche che osarono spingersi così all'interno per scovare beni da depredare. Di queste solo l'incursione del 1668 capitanata dal famoso Henry Morgan andò a segno, lasciando una devastazione che ha segnato la storia di questa città.

Tipici di Camagüey sono i tinajónes, grandi otri in terracotta introdotti dagli Spagnoli in epoca coloniale per conservare l'acqua e oggi diventati un simbolo della città e usati per adornare vie e piazze.