Fu fondata nel 1515 da Diego Velázquez de Cuéllar, ottenendo il titolo di città da Carlo V nel 1522. Dal suo porto salparono due importanti spedizioni: in Messico (1518) e in Florida (1538). Divenuta ben presto il centro principale di Cuba, fu sostituita come capitale effettiva dell'isola da L'Avana nel 1553.

Conserva diverse vestigia della colonizzazione iberica, fra cui la cattedrale, vari palazzi amministrativi e le residenze dei governatori. Fu gravemente danneggiata da due terremoti, prodottisi nel 1675 e nel 1679.

Storicamente ha sempre avuto un ruolo centrale nella vita politico-militare dell'isola e più tardi della nazione; pur situata in una baia abbastanza ben difendibile, era spesso oggetto di incursione piratesche, e per questo venne dotata di un porto ben munito e di fortificazioni, che al giorno d'oggi sono divenute attrazioni turistiche. La più famosa di queste è il Castello di San Pedro de la Roca, una fortezza che nel 1997 è stata dichiarata Patrimonio dell'umanità dall'UNESCO.

La baia di Santiago de Cuba è stata teatro di una battaglia navale durante la guerra ispano-americana del 1898, inoltre nei dintorni della città vi fu - nella stessa guerra - la celebre carica dei Rough Riders alla collina di San Juan nella quale divenne famoso il futuro Presidente degli Stati Uniti d'America Theodore Roosevelt.

Più recentemente, nel 1953, è stata la città da cui si è irradiata la rivoluzione cubana che, rovesciato il regime di Fulgencio Batista, portò al potere Fidel Castro