Santiago u themelua më 25 korrik 1515 nga Diego Velázquez de Cuéllar. Nga 1523 deri më 1556 ka qenë kryeqyteti i Kubës dhe baza kryesore e Armadës spanjolle në Karaibe. Aty pranë është edhe porti mbërrites për anijet e skllevërve nga Afrika Perëndimore. Ende sot këtu pjesa më e madhe e popullsisë është me prejardhje afrikane.

Për të mbrojtur qytetin nga bregdeti në vitin 1637 rreth 10 km në jug-perëndim të qytetit u ndërtua kështjella San Pedro de la Roca. Kjo kështjellë njihet kryesisht me emrin Castillo del Morro dhe u njoh nga UNESCO si pjesë përbërëse e Trashëgimisë kulturore botërore.