Początek Santa Cruz bierze od dwunastej misji katolickiej, o tej samej nazwie, w łańcuchu misji założonych na zachodnim wybrzeżu. Misję założył Ojciec Fermin de Lasuen 28 sierpnia 1791 roku. Budynki misji zostały wykonane z tradycyjnej cegły adobe. Misja funkcjonuje do 1834 roku kiedy zostaje poddana sekularyzacji przez rząd Meksyku. Obecnie na terenie misji zachował się budynek mieszkalny z lat 1822–1824, w którym jest bardzo skromne muzeum.

Ze względu na szereg nieszczęść i katastrof, jakie spotykają misję (powodzie, trzęsienia ziemi, kradzieże i bunty Indian), otrzymuje ona potoczną nazwę „Misja Niepowodzeń” ang. Bad Luck Mission. W 1857 roku trzęsienie ziemi niszczy kościół misji, po latach zostaje on zrekonstruowany. W roku 1989 miejscowość nawiedza kolejne duże trzęsienie ziemi. W latach 60. ubiegłego stulecia w Santa Cruz i pobliskim Monterey rodzi się ruch hipisów i lansowane jest wśród młodzieży zażywanie LSD.